基于不具有官能团的聚丙烯酸酯粘贴剂的透皮治疗体系制造技术

本发明专利技术涉及由背层、保护层和含活性物质聚合物层组成的透皮治疗体系（ＴＴＳ）。该聚合物基质包括含有极低份额的官能团的聚丙烯酸酯。在一个具体实施方案中，该聚丙烯酸酯不含有羟基和／或羧基。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
透皮治疗体系(TTS)是构建为多层的扁平状药物产品，其中在有或无助剂(例如促透剂)的情形下，一种或多种活性物质包埋于视需要具有粘贴性的聚合物基质中。通常，这种聚合物基质是通过用含有活性物质的聚合物材料涂布在载体薄膜上且在其上使用覆盖膜而制成的，在该透皮治疗体系使用过程中该覆盖膜也保留在皮肤上。载体薄膜在储存期内起聚合物基质保护层的作用并且在该透皮治疗体系之后的应用中视需要作为施用辅助。透皮治疗体系能够在整个施用期间连续供应活性物质。因此它们在浓度-时间分布上相当于连续滴注。如今在药物市场上可以看到许多含有不同活性物质和活性物质联合形式的透皮体系。透皮治疗体系的一个最重要的适应症领域是激素替代疗法，特别是用于绝经妇女。在早年的透皮激素替代疗法中，对此主要采用含雌激素的单一制剂。然而，目前供应的是其中含有雌激素(例如17β-雌二醇)和孕激素(例如炔诺酮)的联合形式的透皮治疗体系。睾酮、雄性激素同样属于激素替代疗法过程中使用的甾类激素，特别是在性腺机能减退的治疗中。一系列商购可得的透皮治疗体系的构造是所谓的“基质体系”。在此涉及的体系，其中粘贴性或非粘贴性配置的聚合物基质包含溶解或悬浮形式的活性物质。在此该聚合物基质通常由基于聚丙烯酸酯的粘贴剂组成。在此所使用的聚丙烯酸酯是由单体(丙烯酸和甲基丙烯酸及分别各自的酯，视需要与醋酸乙烯酯)制成，其含有官能团。这些官能团可以在所用单体的聚合中不发生变化地保留下来并决定性地影响所得丙烯酸酯的性质-特别是粘性和粘贴力。如此EP 614 356中基于聚丙烯酸酯的粘合剂制剂是已知的，其中丙烯酸、甲基丙烯酸缩水甘油酯和羟乙基丙烯酸酯的总含量在4.8-5.5重量％之间(参考该文献的表3)。本领域技术人员区别具有-OH(羟基)的聚丙烯酸酯和具有-COOH(羧基)作为官能团的那些聚丙烯酸酯。含有羟基的聚丙烯酸酯包括，例如，Durotak 2287，含有羧基的聚丙烯酸酯，例如Durotak 2051，两者均由National Starch生产。这些聚丙烯酸酯被证明在含甾族激素作为活性物质的透皮治疗体系的生产中是稳定和高耐受性的粘贴性聚合物。所述透皮治疗体系(其聚合物基质含有内含上述官能团(羟基、羧基)的聚丙烯酸酯)的缺陷在于低活性物质利用性。这在含激素透皮治疗体系中尤其可观察到。在此低活性物质利用性被理解为，在透皮治疗体系的施药期期满后，与在该透皮给药体系给药开始时其中所含的活性物质的总量相比，在“用过”的透皮治疗体系中仍然有较大量的活性物质没有利用。由于在某些情况中透皮治疗体系中使用的是非常昂贵的活性物质，从经济学和生态学观点看，不希望低活性物质利用性。最后，当在较高浓度下具有毒性作用的药物活性物质的情况下，高残留含量还具有不适当摄取较高剂量的危险性。根据本专利技术，所述缺陷可以通过一种透皮治疗体系解决，其作为用于聚合物基质的基础聚合物含有粘贴性聚丙酸酯，其中含有极低含量的羟基和/或羧基，由此这可以描述为“基本上没有官能团”。这非常令人惊奇，因为在本领域内认为，官能团的存在，特别是聚丙烯酸酯中羟基和/或羧基的存在被视作是聚合物基质内聚性和/或粘合性的先决条件。按照本专利技术所述“基本上没有官能团”的聚丙烯酸酯考虑的是基于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物(均聚物、共聚物和嵌段共聚物)。制备本专利技术聚丙烯酸酯的单体在此特别考虑丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸仲丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸异丙酯和这些单体的混合物。这些单体是带有无其它官能团的含有直链、支链或环脂族C1-C12取代基的丙烯酸和甲基丙烯酸的酯。醋酸乙烯酯也可以作为共聚单体与所述单体的至少一种共同制备聚丙烯酸酯。在所述聚丙烯酸酯的制备中使用的单体混合物中醋酸乙烯酯的含量应当小于20重量％，优选小于5重量％。特别优选醋酸乙烯酯含量小于1.5重量％。携带官能团且可以含在用于制备所述聚丙烯酸酯的单体混合物中的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯主要被理解为是指含有羟基的酯，即丙烯酸2-羟基乙酯，甲基丙烯酸2-羟乙酯，丙烯酸3-羟基丙酯和甲基丙烯酸3-羟基丙酯。然而，例如丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酰胺、丙烯酸二甲基氨基乙酯等的物质也可以被认为在本说明书“含有官能团的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯”的含义内。然而，在用于制备所述聚丙烯酸酯的单体混合物中丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸3-羟基丙酯和/或甲基丙烯酸3-羟基丙酯的总比例小于2重量％，优选小于1.5重量％和特别优选小于0.2重量％。在本说明书含义中“基本上没有官能团”理解为丙烯酸、甲基丙烯酸和丙烯酸或甲基丙烯酸的带有官能团的酯(特别是含羟基的酯)在所述聚丙烯酸酯中的总含量小于2重量％，优选小于1.5重量％。在一特定实施方案中，所述单体的总含量小于0.2重量％。在一特定实施方案中，丙烯酸或甲基丙烯酸的带有官能团的酯无一含在单体混合物中。单体混合物可以以许多方式聚合，例如通过离子、自由基或光诱发的方式等，视需要使用交联剂，例如，乙酰丙酮铝、烯丙基缩水甘油基醚和/或甲基丙烯酸缩水甘油基酯(如果存在，它以小于0.5重量％的份额含于单体混合物中)并还视需要使用助剂，例如抗氧化剂、稳定剂和/或烷基硫醇(如果存在，它以小于0.1重量％的份额含于单体混合物中)。水，视需要与乳化剂或有机溶剂，可以用作反应介质。基于聚丙烯酸酯的粘贴剂，以我们的观点属于“基本上没有官能团”定义的，是得自Fa.National Starch的Elite-粘合剂和Fa.Solutia的GMS 3083。在一特别简单的实施方案中，所述聚合物基质仅仅由活性物质(或活性物质联合形式)和本专利技术的聚丙烯酸酯组成。然而，这样的实施方案也可以可能的，即其使用一种无官能团的聚丙烯酸酯与一种含官能团的聚丙烯酸酯的混合物。除了优选的激素以外，特别是甾族激素，其他药学活性物质也可以用作为基于不带有官能团的聚丙烯酸酯的聚合物基质内的活性物质。对此考虑的是α-肾上腺素受体激动剂，例如丁苯唑啉(Xylometazolin)、Adrenolon、可乐定(Clonidin)、麻黄碱(Ephedrin)、噻胺唑啉(Tiamenidin)，β-肾上腺素受体激动剂，例如Formoterol、Terbuterol、Ritodrin，α-肾上腺素受体阻断剂，例如达哌拉唑(Dapiperazol)、多沙唑嗪(Doxazosin)、哌唑嗪(Prazosin)、育亨宾(Yohimbin)、曲马唑嗪(Trimazosin)，β-肾上腺素受体阻断剂，例如醋丁洛尔(Acebutolol)、阿替洛尔(Atenolol)、比索洛尔(Bisoprolol)、波吲洛尔(Bopindolol)、布拉洛尔(Bupranolol)、普萘洛尔(Propanolol)、美托洛尔(Metoprolol)、纳多洛尔(Nadolol)、吲哚洛尔(Pindolol)、噻吗洛尔(Timolol)，合成代谢物，例如雄烯二醇(Androstendiol)、四氢雌二醇(Bolandiol)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种透皮治疗体系，其包含背层、保护层和至少一个含有活性物质的含聚丙烯酸酯的聚合物基质，所述的聚丙烯酸酯是均聚物、共聚物或嵌段共聚物，其可以通过由下面组成的单体混合物的聚合制备：　　　　ａ）由丙烯酸或甲基丙烯酸的酯组成的单体或单体混合物，其带有直链、支链和／或环状脂族的没有其它官能团的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］取代基，　　　　ｂ）丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸２－羟乙酯、甲基丙烯酸２－羟乙酯、丙烯酸３－羟丙酯和／或甲基丙烯酸３－羟丙酯，这些单体的总量是小于２重量％，　　　　ｃ）含量小于２０重量％的醋酸乙烯酯，　　　　ｄ）含量小于０．５重量％的交联剂，　　　　ｅ）由抗氧化剂、稳定剂和／或烷基硫醇组成的含量小于０．１重量％的助剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RP克莱恩，T希勒，F特奥巴尔德，
申请(专利权)人：LTS勒曼治疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]