本发明专利技术涉及一种式（Ⅰ）吩噻嗪鎓化合物，其中Ａ和Ｂ各自独立地是（ａ）或（ｂ），其中Ｚ是ＣＨ↓［２］，Ｏ，Ｓ，ＳＯ↓［２］，ＮＨ，ＮＣＨ↓［３］，ＮＣ↓［２］Ｈ↓［５］，ＮＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ，或ＮＣＯＣＨ↓［３］，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是直链或支链Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］Ｙ，在此ｎ是１－６，Ｙ是Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＯＣＨ↓［３］，ＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］，ＯＣ↓［３］Ｈ↓［７］，ＣＮ或ＯＣＯＣＨ↓［３］，并且Ｘ↑［Ｐ－］是反阴离子，Ｐ是１、２或３，但是不包括Ａ和Ｂ两者都是－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］或－Ｎ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］）↓［２］的化合物。本发明专利技术还涉及本发明专利技术化合物作为一个ＰＤＴ剂或光诊断试剂的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物学活性光敏剂，其具有强烈的光细胞毒性并可应用于光动力学治疗(PDT)领域以及医学疾病的诊断和检测，本专利技术还涉及在光化学内在化、肿瘤疫苗的生产、微生物感染治疗和光灭菌或光消毒方面的相关应用。
技术介绍
已知某些有机化合物(“光敏剂”)可以在氧气存在的情况下通过吸收光诱导细胞死亡。这种细胞毒效应和I型和/或II型光氧化有关。发现这样的光敏剂在用光治疗癌症和其它疾病或感染(光动力学治疗)时，以及通过光诱导破坏微生物进行表面和液体消毒(包括灭菌)时具有用途。在上下文中，所用术语消毒是指在具体的情况下微生物的减少或清除。还已知某些有色吩噻嗪鎓化合物(如亚甲蓝)能参与I型和II型光氧化过程，但是到目前为止这类型化合物被证明作为敏化剂用于光动力学治疗是不适合的或低效的，或仅显示了低的光化学抗微生物活性。对于在PDT中的应用，一个好的敏化剂应该至少具有一些和优选的具有全部下述特性。最重要地，它应该在暴露于光(优选波长约600-800nm)时有效地引起靶细胞(如肿瘤细胞或细菌细胞)的破坏。使用光敏剂的PDT治疗应该在靶组织和正常组织间显示高选择性。敏化剂应该有相对小的暗毒性并且对病人应该几乎不或完全不引起皮肤的光敏感性。在光消毒方面的应用，一个好的敏化剂应该在广泛的微生物范围内显示强烈的光毒效应，理想地使用环境光时也如此，并且不应该容易地发生光漂白。在肿瘤学中，几种不同类型的光敏剂已用于治疗实体瘤和中空器官如食管和膀胱的薄壁肿瘤(thin tumor)。不过，部分地由于在肿瘤和健康组织间缺乏选择性和部分地由于引起延长的皮肤光敏感性，这些光敏剂的应用受到限制。需要几乎不或完全不引起皮肤光敏感性和能选择性破坏肿瘤细胞的新光敏剂。尽管以前PDT已用于肿瘤的治疗，不过它还没有用于对抗细菌和其它微生物引起的感染。由于许多细菌菌种对常用的抗生素如四环素类和β-内酰胺类抗生素不断增加的耐药性，使用抗生素治疗细菌感染正在受到挑战。医源性抗生素耐药感染如MRSA尤其是难以解决的问题。光动力学抗菌治疗在局部治疗方面是有前景的抗生素替代疗法。随着抗菌药物的发展，必须克服的主要问题是药物摄入细菌细胞。革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌它们的外表面的组成成分不同，对于抗微生物药物的反应也不同，尤其在摄取方面。由于革兰氏阴性细菌表面带有高的负电荷，它们对于中性或阴离子药物，包括最常用的光敏剂，相对是不通透的。开发对革兰氏阴性细菌以及革兰氏阳性细菌有效的抗微生物光敏剂对于替代由于耐药性而变得越来越无效的常用抗生素是非常有益的。已在细菌中研究了许多不同类型的光敏剂。它们包括吩噻嗪鎓(phenothiazinium)化合物，酞菁类，二氢卟酚类和自然存在的光敏剂。对于摄入进革兰氏阴性细菌中，公认阳离子衍生物是最有效的。吩噻嗪鎓化合物是在波长600-700nm之间有最大吸收的蓝色染料。它们的非光动力学抗菌特性已有研究，但是除亚甲蓝和甲苯胺蓝外对它们几乎没有进行光动力学研究。Wainwright等(1998)研究了一系列吩噻嗪鎓亚甲蓝衍生物在肿瘤细胞系和细菌中的效应。新亚甲蓝(NMB)和二甲基亚甲蓝(DMMB)在灭活MRSA方面是有效的，并且被证实在对着色黑色素瘤细胞系起作用时是比亚甲蓝更有效的光敏剂。Wagner等(1998)研究了这些染料和另外地疏水衍生物对有包膜病毒的灭活。亚甲蓝抗菌作用的确切方式是未知的，不过一个假说认为它由于立体化学性能嵌入DNA中，并且它的光动力学作用引起DNA损伤。已证实亚甲蓝作为抗肿瘤药物本身是无效的。另外，已知亚甲蓝容易光漂白，在一些应用中这可能是一个严重的缺点。由于亚甲蓝这些公认的局限，抗肿瘤PDT和抗微生物PDT将得益于吩噻嗪鎓为基础的新光敏剂的发展。
技术实现思路
根据本专利技术提供了式(I)的吩噻嗪鎓化合物 其中A和B各自独立地是 或 这里Z是CH2，O，S，SO2，NH，NCH3，NC2H5，NCH2CH2OH或NCOCH3，R1和R2各自独立地是直链或支链CnH2nY，在此n是1-6，Y是H，F，Cl，Br，I，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，CN或OCOCH3，XP-是反阴离子(counteranion)，P是1，2或3但是不包括A和B两者都是-N(CH3)2或-N(CH2CH3)2的化合物。优选地，该反阴离子选自Cl-，Br-，I-，F-，NO3-，HSO4-，CH3CO2-中的任一个，或是二价阴离子即SO42-或HPO42-，或三价阴离子即PO43-。优选地，A和B是相同的，而且R1和R2是正丙基、正丁基或正戊基。该化合物可以用于抗微生物。优选地，该化合物用于抗细菌。更优选地，该化合物用于对抗具抗生素耐药性的细菌。在本专利技术的一个实施方案中，该化合物用于作为PDT剂或光诊断剂。此外，本专利技术提供了由式(I)化合物和聚合物形成的缀和物或复合物。本文所使用的术语复合物是指本专利技术的化合物包埋于聚合物中或物理地包藏在基质或基体中或吸附在基质或基体上的情况。此聚合物可以是生物聚合物如肽或蛋白。优选的聚合物包括具有酐和/或酯基团的那些聚合物。另外，本专利技术提供了通过式(I)化合物和氯三嗪衍生物反应形成的化合物。氯三嗪衍生物可以是其上附有氯三嗪基团的聚合物。在一个实施方案中，本专利技术的化合物用作药物。本专利技术化合物可以作为光敏化药物用于要求去除不想要的组织和细胞的病症如癌症，癌前疾病，眼科疾病，血管疾病，自身免疫性疾病以及皮肤和其它器官增生性疾病的PDT。这些物质特殊的和意想不到的优点涉及它们能够在全身给药后在不同时间点光活化对抗靶组织(依赖所用的具体敏化剂)，因此能够将它们直接地靶向血管系统或肿瘤细胞(举例而言)。此外，全身给药时它们有低的倾向使皮肤对环境光敏感和低的倾向使皮肤变色。在PDT中，本专利技术化合物还可以作为可光活化的抗微生物治疗剂(treatments)用于皮肤和其它局部感染，烧伤伤口和其它伤口的消毒，器官(包括皮肤)移植中受体组织和供体组织的消毒以及牙齿微生物疾病的治疗。所说的化合物也可以作为可光活化的抗微生物剂用于表面和液体的一般消毒。与目前已知抗微生物光敏剂相比，这些化合物的特殊优点是它们在低光水平时具有高的光细胞毒性并且具有低的发生光漂白的倾向。此外，与其它吩噻嗪鎓光敏剂相比，本专利技术化合物还有这样的优点它们在行使细胞破坏活性时不以细胞核作为打靶的目标，因此有低得多的使细胞经历突变转化的危险。本专利技术还提供了含有本专利技术的化合物和稀释剂或赋形剂的组合物。本专利技术化合物的用途实例是作为光敏药物用于PDT以治疗巴雷特(Barrett)氏食管和子宫颈上皮内瘤形成(癌前病变)，膀胱癌和结肠癌，黄斑变性(眼科疾病)，血管问题如心血管疾病，动脉硬化和再狭窄和自身免疫性疾病如类风湿关节炎，皮肤疾病如牛皮癣，痤疮和湿疹(excema)以及其它良性疾病如子宫内膜异位和月经过多。这些化合物还可以作为抗微生物疗法用于皮肤和伤口感染，其它局部感染以及用于牙科细菌性疾病的治疗。这些化合物还可以通过它们的感光特性用于光化学内在化(使用光敏剂辅助药物的摄取和亚细胞定位)方面以及通过它们的荧光特性用于非治疗应用如用于光诊断。后面这一方法利用光敏剂在肿瘤中比在周围正常健康组织中更浓集和诱导发荧光(通过使用蓝光)时肿瘤比周围组织发本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的吩噻嗪鎓化合物：（Ⅰ）＊＊＊其中Ａ和Ｂ各自独立地是＊＊＊或＊＊＊其中Ｚ是ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ、ＳＯ↓［２］、ＮＨ、ＮＣＨ↓［３］、ＮＣ↓［２］Ｈ↓［５］、ＮＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ、或ＮＣＯ ＣＨ↓［３］，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是直链或支链Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］Ｙ，在此ｎ是１－６，Ｙ是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］、ＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］、ＯＣ↓［３］Ｈ↓［７］、ＣＮ或ＯＣＯＣＨ↓［３］，Ｘ↑［Ｐ －］是反阴离子，Ｐ是１、２或３，但是不包括Ａ和Ｂ两者都是－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］或－Ｎ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］）↓［２］的化合物。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：SB布朗，CC奥格雷迪，J格里菲斯，KJ梅利什，RG滕斯托尔，DJH罗伯茨，DI弗农，
申请(专利权)人：弗托法米卡有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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