6-羟基异黄酮、及其衍生物和相关药物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）或（Ⅱ）的异黄酮化合物，其中Ｒ可以为Ｒ？７？或ＯＲ？７？或Ｏ，而式（Ⅲ）为单键或双键，延伸到Ｙ，而Ｙ为任选取代的苄基。Ｗ、Ｒ？１？、Ｚ？ｏ？Ｒ？２？和Ｒ？７？如说明书定义。所述化合物用于治疗某些疾病和病症，包括癌症和炎症。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有关、包含、含有、包括和/或制备某种异黄酮及其类似物的化合物、制剂、饮料、食品、方法和治疗应用。具体而言，本专利技术涉及6-羟基取代的异黄酮、其衍生物和相关药物。
技术介绍
已知天然存在的植物异黄酮对人细胞具有广泛的基本生物功能，包括抗氧化和上调与下调大量的酶和信号转导机理。对人癌细胞的有丝分裂抑制和细胞毒性，毛细管渗透性增加，细胞粘着增加，血管平滑肌对血管松驰剂的反应增加和雌激素受体兴奋只是动物细胞对天然存在的异黄酮的生物作用的反应的少数实例。已确定由这些生物结果导致的一定范围的治疗作用，包括治疗和预防绝经前症状如月经前综合症、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、高脂血症、心血管疾病，绝经症状如骨质疏松和老年性痴呆、酒精中毒、良性前列腺肥大，和癌症如前列腺、乳腺和大肠癌。虽然描述了超过700种不同的天然存在的异黄酮，但仅证明少数对动物，包括人有潜在的治疗益处。这些包括黄豆苷原、金雀异黄素、芒柄花黄素、生原禅宁和黄豆黄素。发现这些和所有天然存在的异黄酮实际上为游离状态或更可能与糖部分结合(糖苷)的单体形式。所述异黄酮必须与此部分分离之后才能变得具有生物活性。还描述许多具有与天然存在的植物异黄酮相关的结构的化合物具有对动物，包括人有潜在治疗益处的生物性能。这些包括通过肠道菌丛细菌发酵而产生的植物异黄酮的天然代谢产物，并包括化合物如雌马酚和O-去甲基安哥拉紫檀素。在这小组中还包括被研制用于治疗绝经后骨质疏松的合成的异黄酮类依普黄酮和大量的合成异黄酮类类似物。尽管对异黄酮类化合物及其衍生物进行可观的研究并积累了一些知识，但仍未认识到治疗有用的异黄酮类化合物和它们的活性的全部范围。而且，不断地需要新的、改进的或至少可选择的活性药剂用于治疗、预防、改善、防御和/或预防多种疾病和病症。因此需要表现出重要的药理学作用以用于预防和治疗的新一代化合物。专利技术概述根据本专利技术的一个方面，提供了通式(I)的异黄酮化合物及其类似物或其药学上可接受的盐或前药 其中R1和R2独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或卤素，和Z0为羟基，或者R2如前面定义，而R1和Z0与它们结合的碳原子一起形成选自以下的五元环 或者R1如前面定义，而R2和Z0与它们结合的碳原子一起形成选自以下的五元环 和W为R1，A为氢、羟基、NR3R4或硫，而B选自 或者W为R1，而A和B与它们结合的碳原子一起形成选自以下的六元环 或者W、A和B与它们结合的基团一起包括 或者W和A与它们结合的基团一起包括 而B为 其中R3为氢、烷基、芳基、芳基烷基、氨基酸、C(O)R11，其中R1为氢、烷基、芳基、芳基烷基或氨基酸或CO2R12，其中R12为氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳基烷基，R4为氢、烷基或芳基，或者R3和R4与它们结合的氮一起包括吡咯烷基或哌啶基，R5为氢、其R11如前面定义的C(O)R11或者其R12如前面定义的CO2R12，R6为氢、羟基、烷基、芳基、氨基、硫、NR3R4、其R11如前面定义COR11，其R12如前面定义的CO2R12或CONR3R4，R7为氢、其R11如前面定义的C(O)R11、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基或Si(R13)3，其中各R13独立地为氢、烷基或芳基，R8为氢、羟基、烷氧基或烷基，R9为烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、其R11如前面定义的C(O)R11或者其R13如前面定义的Si(R13)3，R10为氢、烷基、卤代烷基、氨基、芳基、芳基烷基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基，图画 代表单键或双键，T独立地为氢、烷基或芳基，X为O、NR4或S，和Y为 其中R14、R15和R16独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或卤素，或者R14、R15和R16中任意二个稠合在一起形成环烷基、芳香或杂芳香结构，条件是如果B为 Y为苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3，4-二羟基苯基或3，4-二甲氧基苯基，和W和R2为氢，则R1不为氢、羟基或甲氧基，或者R1和Z0与它们结合的碳原子一起不为环硼酸酯、碳酸酯、乙酰基或缩酮，和如果A和B与它们结合的碳原子一起形成选自以下的六元环 X为0，Y为苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3，4-二羟基苯基或3，4-二甲氧基苯基，和W和R2为氢，则R1不为氢、羟基或甲氧基，或者R1和Z0与它们结合的碳原子一起不为环硼酸酯、碳酸酯、乙酰基或缩酮。本专利技术者惊奇地发现通式(I)的异黄酮类衍生物在一种或多种以下的疾病和病症(为方便起见下文称为“治疗适应症”)的治疗、预防、改善防御和/或预防中具有特定的用途和效力(a)所有身体组织中的所有形式的癌症(恶化前、良性和恶性)，包括乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、大肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌。在这方面，所述化合物可以用作单独形式的抗癌治疗剂或与包括但不限于放射治疗和化学治疗的其它形式的抗癌治疗组合；(b)与任何身体组织的异常或延时性质的炎症反应有关的疾病或病症，包括但不限于类风湿性关节炎、腱炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、硬化性胆管炎；(c)丘疹小结节性皮肤损伤，包括但不限于肉状瘤病、血管肉瘤、卡波济氏肉瘤、法布莱病；(d)丘疹鳞屑性皮肤损伤，包括但不限于牛皮癣、博温氏病和莱特尔氏病；(e)光化性损伤，其特征在于皮肤变性改变，包括但不限于日光性角化病、光敏性疾病和起皱；(f)影响体内任何组织的与异常血管生成有关的疾病或病症，包括但不限于血管瘤和毛细管扩张；(g)骨髓增殖性疾病，包括但不限于巨成红细胞疾病、脊髓发育不良综合征、红细胞增多、血小板增多和骨髓纤维化；(h)自体免疫疾病，其特征是异常免疫反应，包括但不限于多发性硬化、I型糖尿病、系统性红斑狼疮和胆汁性肝硬化；(i)神经变性疾病和病症，其特征在于神经系统结构的变性改变，包括但不限于帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、肌肉营养不良、Lou-Gehrig病、运动神经元疾病；(j)与血管壁变性改变有关的疾病或病症，包括但不限于动脉硬化症、狭窄、再狭窄、动脉粥样化、冠心病、中风、心肌梗塞、高血压血管病、恶性高血压、闭塞性血栓脉管炎、肌纤维发育不良；(k)与异常免疫反应有关的疾病和病症，包括但不限于皮肌炎和硬皮病；(l)与眼内变性改变有关的疾病或病症，包括但不限于白内障、黄斑变性、视网膜萎缩。具体而言，还惊奇地发现所述异黄酮类衍生物对生殖激素如雌激素和雄激素的产生和功能具有有效的作用。因此，这些化合物可以用于治疗和预防一种或多种以下的疾病和病症(a)与妇女异常雌激素/雄激素平衡有关的症状，包括但不限于周期性乳腺痛、痤疮、痛经、子宫纤维瘤、子宫内膜异位、卵巢囊肿、经前综合征、急性绝经症、骨质疏松、老年性痴呆、不孕；和(b)与男本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的异黄酮化合物或其类似物，或者药学上可接受的盐或前药：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地为氢、羟基、ＯＲ↓［９］、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［１０］、ＯＳ（Ｏ）Ｒ↓［１０］、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１０ ］、ＣＯＯＨ、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１０］、ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或卤素，和Ｚ↓［０］为羟基，或者Ｒ↓［２］如前面定义，而Ｒ↓［１］和Ｚ↓［０］与 它们结合的碳原子一起形成选自以下的五元环：＊＊＊或者Ｒ↓［１］如前面定义，而Ｒ↓［２］和Ｚ↓［０］与它们结合的碳原子一起形成选自以下的五元环：＊＊＊和Ｗ为Ｒ↓［１］，Ａ为氢、羟基、ＮＲ↓［３］ Ｒ↓［４］或硫，而Ｂ选自＊＊＊或者Ｗ为Ｒ↓［１］，而Ａ和Ｂ与它们结合的碳原子一起形成选自以下的六元环：＊＊＊或者Ｗ、Ａ和Ｂ与它们结合的基团一起包括＊＊＊或者Ｗ和Ａ与它们 结合的基团一起包括＊＊＊并且Ｂ是：＊＊＊其中Ｒ↓［３］为氢、烷基、芳基、芳基烷基、氨基酸、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］，其中Ｒ↓［１１］为氢、烷基、芳基、芳基烷基或氨基酸或ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１２］，其中Ｒ↓［ １２］为氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳基烷基，Ｒ↓［４］为氢、烷基或芳基，或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与它们结合的氮一起包括吡咯烷基或哌啶基，Ｒ↓［５］为氢、其中的Ｒ↓［１１］如前面定义的Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］或者其Ｒ↓［ １２］如前面定义的ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１２］，Ｒ↓［６］为氢、羟基、烷基、芳基、氨基、硫、ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、其Ｒ↓［１１］如前面定义的ＣＯＲ↓［１１］、其Ｒ↓［１２］如前面定义的ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１２］或ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４ ］，Ｒ↓［７］为氢、其Ｒ↓［１１］如前面定义的Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基或Ｓｉ（Ｒ↓［１３］）↓［３］，其中各Ｒ↓［１３］独立地为氢、烷基或芳基，Ｒ↓［８］为氢、羟基、烷氧基或烷基，Ｒ↓［９ ］为烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、其Ｒ↓［１１］如前面定义的Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］或者其Ｒ↓［１３］如前面定义的Ｓｉ（Ｒ↓［１...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：GE克雷，A赫顿，
申请(专利权)人：诺沃根研究有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]