一种紫杉醇乳剂、其制备方法及用途技术

本发明专利技术属于药物学和制剂学领域，涉及一种紫杉醇乳剂、其制备方法及用途。具体地，所述紫杉醇乳剂，包含紫杉醇、油相、乳化剂，其特征在于，所述紫杉醇乳剂含有水。本发明专利技术提供的紫杉醇注射剂，仅含有少量、甚至不含聚氧乙烯蓖麻油，具有安全、稳定、载药量高的优点。

Paclitaxel emulsion, preparation method and application thereof

The invention belongs to the field of pharmacology and pharmaceutics, relates to a paclitaxel emulsion, preparation method and application thereof. In particular, the paclitaxel emulsion contains paclitaxel, an oil phase, an emulsifier, and is characterized in that the paclitaxel emulsion contains water. The Paclitaxel injection provided by the invention contains only little or no polyoxyethylene castor oil, and has the advantages of safety, stability and high drug loading.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物学和制剂学领域，涉及一种紫杉醇乳剂、其制备方法及用途。
技术介绍
紫杉醇(Paclitaxel)是一种天然植物类抗肿瘤新药，于20世纪60年代末由美 国国立癌症研究所(NCI)从太平洋红豆杉的树皮中提取的单体双萜类化合物，被誉为20 世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一，广泛应用于卵巢癌、乳腺癌、直肠癌、非小细胞肺 癌、或卡波络式恶性肿瘤等癌症的治疗(Anil K. Singla，et al. (2002) Int. J. Pharm. 235 179-192)。紫杉醇是典型的疏水分子，其酯水分配比(Ko/w)高达311。近年来，乳剂体系，包 括油包水型(W/0)和水包油型(0/W)乳剂，在疏水性药物给药系统中受到广泛关注，成功地 解决了多种药物的给药难题，如环孢霉素A、Ritonavir等药物。其根本思路是将疏水药物， “溶解”于油(再加入适宜的乳化剂形成乳剂)，或“增溶”于由乳化剂和助溶剂(例如乙醇、 聚乙二醇、丙二醇、甘油等)中。但是，油、乳化剂混合物对紫杉醇的溶解性极其有限(Kan， P.，et al. (1999)J Control Release. 58 :271-8)。将乳剂体系用于紫杉醇的研究，也受到人们的广泛关注，如专利CN1568178、 CN1771932XN1602854XN1883466.US 7030155B2所公开的专利技术，均是通过乳剂实现紫杉醇 的“增溶”效果。但限于注射制剂对辅料的苛刻要求，用现有的注射级辅料制备的紫杉醇乳 剂，遇水稀释后，“溶解”或“增溶”于其中的紫杉醇会析出、沉淀，限制了这些制剂在临床中 的应用。由于紫杉醇水溶性极低，无法满足注射的要求，需要采用增溶/助溶等制剂学手 段增加其溶解性能。在目前上市的紫杉醇制剂中，包括Taxol ,均含有大量的聚氧乙烯 蓖麻油，以增加其溶解度。例如，1992年获得FDA批准上市的商品名为Taxol 紫杉醇制 剂，其主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌和卡波络式恶性肿瘤，并且目前在全球 销售量和销售额逐年攀升(J Liu.，et al. (2007)Biomaterials. 28 :3236-44.)。但是上述紫杉醇制剂(包括Taxol )中含有的乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油，其 具有强致敏等毒副作用，为降低聚氧乙烯蓖麻油的致敏性，临床中在使用紫杉醇注射液时， 治疗前12小时需要口服给予地塞米松，治疗前6小时需要再次口服给予地塞米松，治疗 前30-60分钟需要肌注给予苯海拉明、静注西咪替丁或雷尼替丁，并且在给药的第一个小 时需要进行临床监护，使整个给药过程十分复杂，顺应性极差。而且紫杉醇稀释液仅能保 持M小时的稳定性，为临床中的使用带来诸多不便(WN ffaugh, et al. (1991)Am J Hosp Pharm. 48 :1520-1524.)。但是，使用聚氧乙烯蓖麻油之外的其它符合注射要求的乳化剂，紫杉醇的载药量 又往往比较低。因此，开发一种不含或只含有少量聚氧乙烯蓖麻油并且载药量比较高的紫杉醇注 射剂，能够降低毒副作用，提高用药的安全性，同时明显降低临床用药时操作的复杂性，大大提高用药的顺应性，对紫杉醇的临床应用具有十分重要的意义。此外，鉴于紫杉醇疏水性极强，为了保持长期稳定性，紫杉醇制剂通常不含水， 如TaXOl ;制备过程中所加入的水，也会通过冻干过程加以去除(Peltier，S.，et al. (2006)Pharm Res. 23 :1243-50 ；Xiaohong Lin, et al. (2007)Colloids and Surfaces A:Physicochem. Eng.Aspects 311 106-111 ；Xiaowei Dong, et al. (2009)EurJPharm Biopharm 72 :9-17 ；Heurtault, B. et al. (2002)Pharm Resl9 :875-80)。
技术实现思路
本专利技术人惊奇地发现，在油、乳化剂混合物中加入一定量的水后，在不使用或者减 少使用聚氧乙烯蓖麻油的情况下，紫杉醇的溶解性得到显著增加，整个体系能够保持长期 的稳定性，并且体系在遇水稀释后，稀释液中紫杉醇的稳定性远远优于Taxol 的稀释液。 由此提供了下述专利技术本专利技术的一个方面涉及一种紫杉醇乳剂，包含紫杉醇、油相、乳化剂，其特征在于， 所述紫杉醇乳剂含有水。本专利技术人惊奇地发现，通过加入适量的水，增加紫杉醇在油-乳化剂体系中的溶 解度和体系的稳定性，由此可以避免使用聚氧乙烯蓖麻油或者大幅度地降低聚氧乙烯蓖麻 油的用量，从而减少聚氧乙烯蓖麻油所带来的毒副作用。对于水的加入，而导致的紫杉醇“增溶”的效果，本专利技术人推测一方面可能是水诱 发的乳化剂和油相的规则排列，从而让紫杉醇更好的被油相和乳化剂的疏水端所包裹；另 一方面，这种规则排列可能形成液晶相(liquid crystal)，从而能够束缚紫杉醇分子的迁 移，因此避免了紫杉醇分子间的聚合、结晶。上述推测并不拘于理论的约束，也不构成对本 专利技术的任何限制。水的加入比例，可能是形成的液晶相的关键。本专利技术人还发现，水的加入比例直接 关系着紫杉醇的载药量、制剂的稳定性，以及制剂稀释液的稳定性。根据本专利技术的任一项所述的紫杉醇乳剂，其中，水的含量为3% -20% (w/w)；优 选地，为5% -16% (w/w)；更优选地，为5% (w/w)左右、8% (w/w)左右、10% (w/w)左 右、或 16% 左右(w/w)，例如为 4. 5%-5. 5% (w/w), 5% -6% (w/w), 7. 5% -8. 5% (w/w)、 9. 5% -10. 5% (w/w) ,15. 5% -16. 5% (w/w)、或 15%-16% (w/w)；特别优选地，为 5% (w/ w),8% (w/w) ,10% (w/w)、或16% (w/w) 0当选用优选、更优选、或者特别优选含量的水时， 得到的紫杉醇乳剂的稳定性更好。根据本专利技术的任一项所述的紫杉醇乳剂，其中，紫杉醇的含量为0.6% -3% (w/ w)；具体地，为 0. 6% -2% (w/w)；更具体地，为 -1. 5% (w/w)。由于水的使用，紫杉醇具有理想的载药量，因此可以不使用或者减少使用聚氧乙 烯蓖麻油。根据本专利技术的任一项所述的紫杉醇乳剂，所述紫杉醇乳剂不含有聚氧乙烯蓖麻油。根据本专利技术的任一项所述的紫杉醇乳剂，所述紫杉醇乳剂中聚氧乙烯蓖麻油的含 量小于50% (w/w)，优选小于25% (w/w)。根据本专利技术的任一项所述的紫杉醇乳剂，其中，所述油相为选自大豆油、麻油、茶油、玉米油、红花油、花生油、以及中链脂肪酸甘油酯中的一种或多种；具体地，所述油相为 中链脂肪酸甘油酯。所述中链脂肪酸甘油酯可以为中链脂肪酸甘油一酯、中链脂肪酸甘油二酯、以及 中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种。所述中链脂肪酸甘油酯中的中链脂肪酸可以结合在 甘油分子中的任何一个或多个羟基位置，当形成中链脂肪酸甘油二酯或中链脂肪酸甘油三 酯时，甘油分子中的羟基上结合的中链脂肪酸分子可以相同或者不同。在本专利技术中，中链脂 肪酸是指碳原子数6-12的脂肪酸，其可以是饱和的，也可以是不饱本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种紫杉醇乳剂，包含紫杉醇、油相、乳化剂，其特征在于，所述紫杉醇乳剂含有水。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：马二利，郑昌学，
申请(专利权)人：美迪思生物科技北京有限公司，
类型：发明
国别省市：11