包含至少一种类维生素A和过氧化苯甲酰的凝胶制造技术

本发明专利技术涉及组合物，其在生理可接受的介质中包含至少一种类维生素Ａ、分散的过氧化苯甲酰和至少一种ｐＨ－非依赖型胶凝剂，涉及制备其的方法以及其在化妆品和皮肤病学中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及在生理可接受的介质中包含至少一种类维生素A、分散的过氧化苯甲酰和至少一种pH-非依赖型胶凝剂的组合物。
技术介绍
许多类的有效成份的应用是频繁使用的治疗工具，尤其是用来治疗皮肤病。特别地，在皮炎的治疗中应用皮质类固醇(例如氢化可的松、咪康唑或戊酸倍他米松)、抗组胺剂(例如咪唑斯汀)和/或溶角蛋白剂(例如水杨酸)是已知的实践。各种抗真菌剂，例如丙烯胺衍生物、三唑，抗菌剂或抗微生物剂，例如抗生素、喹诺酮类和咪唑类，通常也联合用于皮肤病的治疗中。过氧化物、维生素D和类维生素A用于局部治疗与皮肤或粘膜，尤其是与痤疮有关的各种病状也有描述。某些局部治疗(抗生素、类维生素A、过氧化物和锌)的联合也用在皮肤医学中来增加活性组分的有效性并减少它们的毒性(Cunliffe W.J.，J.Dermatol.Treat.，2000，11(supp12)，pp.13-14)。各种皮肤病学产品的多重应用可能是相对的负担并且对患者构成限制。寻找以获得新的治疗的价值会因此得到重视，此治疗对于皮肤病是有效的，在稳定的组合物中，提供良好的美容效用，允许单次应用以及使患者感觉愉悦的利用。在向本领域技术人员建议的这些全部的治疗方案中，没有促使本领域技术人员在同一组合物中联用过氧化苯甲酰和类维生素A的启示。然而，配制这种组合物引发了许多问题。首先，当过氧化苯甲酰与皮肤接触放置时，其有效性与其分解有关。特别地，在这一分解过程中产生的自由基的氧化性质导致了预期的效果。因此，为了维持过氧化苯甲酰的最佳效果，重要的是在使用前，例如在储藏期间预防其分解。过氧化苯甲酰是不稳定的化学化合物，这使其难于制成最终产品。Chellquist等研究了过氧化苯甲酰在乙醇、丙二醇以及各种聚乙二醇400(PEG 400)与水的混合物中的溶解度及稳定性(ChellquistE.M.和Gorman W.G.，Pharm.Res.，1992，第9卷1341-1346)。过氧化苯甲酰在PEG400和乙醇中尤其易溶，如下表中所示 此外，所述文献陈述了配方的化学组成和储藏温度对过氧化苯甲酰的稳定性有很大的影响。由于过氧化物键的不稳定性，在低温时，在溶液中，过氧化苯甲酰极易反应和降解。作者因此陈述了过氧化苯甲酰在溶液中降解的快慢，研究了在所有这些溶剂中的情况作为溶剂类型和其浓度的函数。在40℃时，过氧化苯甲酰在PEG400(0.5mg/g)、乙醇和丙二醇中的降解时间分别为1.4、29和53天。这种降解使得无法制备用于销售的产品。而且，已知当过氧化苯甲酰是混悬液(即是分散形式)时，其在水和丙二醇中更稳定，因为它在这些溶剂中储藏90天后都不降解。因此，为了限制过氧化苯甲酰在溶液中的快速不稳定性问题，已经发现了将过氧化苯甲酰制成分散型是有利的。然而，这种类型的制剂不是完全令人满意的，因为在最终产品中仍然观察到了过氧化苯甲酰的降解。在包含过氧化苯甲酰和类维生素A的组合物的制备中，另一个需要克服的问题是大多数类维生素A对于天然氧化、可见光和紫外线特别敏感，并且，由于过氧化苯甲酰是强氧化剂，这些化合物在同一制剂中的化学相容性在物理和化学稳定性方面提出了众多的问题。通过联用两种商品进行了两种类维生素A的稳定性研究，一种包含类维生素A(维甲酸或阿达帕林)且第二种基于过氧化苯甲酰(B.Martin等，Br.J.Dermatol.(1998)139，(suppl.52)，8-11)。基于过氧化苯甲酰的制剂的存在导致氧化敏感性类维生素A极快降解经测量，50％的维甲酸在2小时内降解，且95％的维甲酸在24小时内降解。在类维生素A是阿达帕林的组合物中，在超过24小时没有测量到阿达帕林的任何降解。这一研究证实了过氧化苯甲酰逐渐降解，并且随时间降解氧化敏感性类维生素A，逐渐将苯甲酸释放到最终产品中。相反，没有给出关于接触放置的两种组合物的物理稳定性或关于治疗活性的任何指示，它们可能最终通过在同一组合物中联用两种活性组分获得。没有任何联用这两种活性剂来获得凝胶形式的稳定的组合物的启示，假定普遍已知过氧化苯甲酰的存在使这种类型的组合物在化学上和物理上不稳定。现今，很明显过氧化苯甲酰和类维生素A的降解是不理想的，因为其削弱了包含它们的组合物的功效。而且，最终产品，尤其是当其为药物组合物或化妆品组合物时，必须在其贮存期限期间维持精确的物理化学条件来分别确保其药用或化妆用质量。在这些条件中，必须维持流变学性质。当活性组份在那里以分散形式存在时，在应用期间他们定义组合物的行为和结构，也定义活性组份的释放性质[1998 SFSTP Commission Report]和产品的均匀性。特别地，凝胶形式的过氧化苯甲酰和类维生素A的制剂益于局部治疗，例如治疗痤疮，因为在残留于皮肤上时尤其避免了油腻感。在制备当是凝胶型的特别是包含过氧化苯甲酰的组合物时另一个需要克服的困难是，在过氧化苯甲酰降解期间释放的苯甲酸使胶凝剂不稳定。特别地，最通常用来制备这些含有过氧化苯甲酰的组合物的增稠剂是丙烯酸聚合物(卡波姆)和单独地或与硅酸盐联用的纤维素类。现今，在水凝胶类型的组合物中卡波姆的使用在过氧化苯甲酰的化学稳定性或流变学稳定性方面不会给予良好的结果。这一点Bollinger(Bollinger，Journal of Pharmaceutical Science，1977，第5卷)有过描述，取决于使用的卡波姆中和剂，观察到在40℃在2个月后损失了5％-20％的过氧化苯甲酰。此外，苯甲酸的释放导致卡波姆解聚，导致粘度下降，这会导致相分离。在由羟丙基纤维素和铝镁硅酸盐的混合物组成的另外的凝胶中，也观察到了随时间的粘度下降，导致混悬液活性成分的沉淀以及最终产品中分散体的不均匀性。过氧化苯甲酰凝胶的这一不稳定性损害了它们的功效和它们的化妆品应用性。因此，仍然需要包含过氧化苯甲酰和类维生素A的物理稳定的凝胶组合物。现今，申请人已经出乎意料地生产出了满足这一需求的组合物，其包含分散的、游离的或包裹的过氧化苯甲酰，至少一种类维生素A和具有良好物理稳定性的pH-非依赖型胶凝剂，即在温度为4-40℃时，不随时间显示粘度降低并维持两种活性剂(过氧化苯甲酰和类维生素A)良好的化学稳定性，即在温度为4-40℃时未观察到活性剂随时间降解。申请人也已出乎意料地发现，在特定的制备过程之后可以获得活性组份的完全分散。这一不加热进行的制备方法使其可能获得在此组合物中两种活性剂的理想的颗粒尺寸和均匀的分散，在同时确保产品的物理稳定性。
技术实现思路
本专利技术因此涉及组合物，在生理可接受的介质中包含至少一种类维生素A、分散的过氧化苯甲酰和至少一种pH-非依赖型胶凝剂。本专利技术的组合物优选为水凝胶形式。术语“水凝胶”指组合物在水相中包含有由胶状的混悬液(胶凝剂)形成的粘弹性团块。术语“pH-非依赖型胶凝剂”指能够赋予组合物粘度的胶凝剂，其足以保持类维生素A和过氧化苯甲酰混悬，甚至在由过氧化苯甲酰产生的苯甲酸的释放引起的pH变化的影响条件下。可能被提及的非限制性实施例包括聚丙烯酰胺族的胶凝剂，例如以商品名Simulgel 600由公司SEPPIC销售的丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/吐温80的混合物；聚丙烯酰胺/异链烷烃C13-14/聚乙二醇单十二醚-7混本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其在生理可接受的介质中包含至少一种类维生素Ａ、分散的过氧化苯甲酰和至少一种ｐＨ－非依赖型胶凝剂。

【技术特征摘要】
FR 2001-12-21 01167471.组合物，其在生理可接受的介质中包含至少一种类维生素A、分散的过氧化苯甲酰和至少一种pH-非依赖型胶凝剂。2.根据权利要求1的组合物，其特征在于其包含0.1％-15％的pH-非依赖型胶凝剂。3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于pH-非依赖型胶凝剂是聚丙烯酰胺。4.根据权利要求1-3之一的组合物，其特征在于其包含0.0001％-20％的类维生素A。5.根据权利要求1-4之一的组合物，其特征在于类维生素A是阿达帕林。6.根据权利要求1-5之一的组合物，其特征在于其包含0.0001％-20％的过氧化苯甲酰。7.根据权利要求1-6之一的组合物，其特征在于过氧化苯甲酰是包裹的或是游离的。8.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于其包含前渗透剂。9.根据权利要求8的组合物，其特征在于其包含0-20％的前渗透剂。10.根据权利要求8或9的组合物，其特征在于前渗透剂是丙二醇。11.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于其包含液体润湿表面活性剂。12.根据权利要求1-10的组合物，其特征在于其包含0-10％的液体润湿表面活性剂。13.根据权利要求11或12的组合物，其特征在于液体润湿表面活性剂是泊洛沙姆。14.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于其在水中包含-2.50％过氧化苯甲酰，-0.10％阿达帕林，-0.10％EDTA二钠，-4.00％甘油，-4.00％丙二醇，-0.05％多库酸钠，-0.20％泊洛沙姆124，-4.00％丙烯酰二...

【专利技术属性】
技术研发人员：S奥尔索尼，N维尔科克斯，
申请(专利权)人：盖尔德马研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]