苯基取代的三唑及其作为选择性ALK5激酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术公开了式（１）所述的苯基取代的三唑及其盐和溶剂化物，其中Ｒ↓［１］为萘基或苯基，其任选被一或多个选自卤素、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｓ－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｐｈ、－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｐｈ、氰基、苯基及ＣＯ↓［２］Ｒ的取代基取代，其中Ｒ为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，ｎ为０、１、２或３；或Ｒ↓［１］为与５－７员的芳香环或非芳香环相稠合的苯基或吡啶基，其中，该环系任选包含多达３个杂原子，该杂原子独立地选自Ｎ、Ｏ及Ｓ，且Ｎ可进一步任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代，及其中的环系可任选被＝Ｏ取代；Ｒ↓［２］及Ｒ↓［３］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、苯基、ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｐｈ、ＮＨ－Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＣＯＮＨＲ及ＳＯ↓［２］ＮＨＲ；Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］及Ｘ↓［３］中的两个为Ｎ，另一个为ＮＲ↓［４］，其中Ｒ↓［４］为氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＣＮ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯ↓［２］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＣＯＮＨＲ↓［５］Ｒ↓［６］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯＲ↓［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］（ＯＲ↓［７］）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↓［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－ＣＨ－＝ＣＨ－ＣＮ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ↓［２］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＮＨＲ↓［５］Ｒ↓［６］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＨＣＯＲ↓［８］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］；Ｒ↓［５］及Ｒ↓［６］独立地为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［７］为Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［８］为Ｃ↓［１－７］烷基，或任选取代的芳基，杂芳基，芳基Ｃ↓［１－６］烷基或杂芳基Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［９］及Ｒ↓［１０］独立地选自氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基及芳基Ｃ↓［１－６］烷基；ｐ为０－４；及ｑ为１－４，同时公开了这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物及其医疗用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及苯基取代的三唑，该三唑为转化生长因子(″TGF″)-β信号通道的抑制剂，特别是I型或活化素样激酶(″ALK″)-5受体对smad2或smad3磷酸化的抑制剂，其制备方法，以及其医学应用。TGF-β1为包括TGF-β、活化素、抑制素、骨形成蛋白及Müllerian抑制物质的细胞因子家族的原型成员，其信号经由一族单层跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体转导。这些受体可分为两类，I型或活化素样激酶(ALK)受体及II型受体。ALK受体与II型受体的区别在于ALK受体(a)缺乏富含丝氨酸/苏氨酸的细胞内尾部，(b)具有丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，I型受体之间该结构域高度同源及(c)拥有称为GS结构域的共同基序，该序列由富含甘氨酸及丝氨酸残基的区域组成。GS结构域位于细胞内激酶结构域的氨基端，对由II型受体引起的激活非常关键。数项研究表明TGF-β的信号转导同时需要ALK及II型受体。具体而言，II型受体在TGF-β的存在下磷酸化TGF-β的I型受体-ALK5的GS结构域。ALK5随后磷酸化位于细胞质的蛋白质smad2及smad3的两个羧基端丝氨酸。一般而言，据信在许多物种中，II型受体调节细胞增殖及I型受体调节基质生成。因而，本专利技术优选的化合物可选择性地抑制I型受体，进而抑制基质生成，而不影响II型受体介导的增殖。TGF-β1轴的活化及细胞外基质的扩张为慢性肾病及血管疾病发生发展的早期及持续性因素。Border W.A.，Noble N.A.，N.Engl.J.Med.，Nov.10，1994；331(19)1286-92。此外，通过TGF-β1受体ALK5对smad3的磷酸化作用，TGF-β1在形成纤维连接蛋白、血纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂-1，巩膜沉积物的成分的形成中发挥作用。Zhang Y.，Feng X.H.，Derynck R.，Nature，Aug.27，1998；394(6696)909-13；Usui T.，Takase M.，Kaji Y.，SuzukiK.，Ishida K.，Tsuru T.，Miyata K.，Kawabata M.，Yamashita H.，Invest.Ophthalmol. Vis.Sci.，Oct.1998；39(11)1981-9。肾脏及心血管系统的进行性纤维化是罹病及死亡主要原因，也是医疗成本增加的重要原因。TGF-β1与许多肾脏纤维化疾病有关。Border W.A.，Noble N.A.，N.Engl.J.Med.，Nov 10，1994；331(19)1286-92。TGF-β1在下述疾病中升高急慢性肾小球肾炎，Yoshioka K.，Takemura T.，Murakami K.，Okada M.，Hino S.，Miyamoto H.，Maki S.，Lab.Invest.，Feb.1993；68(2)154-63，糖尿病肾病，Yamamoto，T.，Nakamura，T.，Noble，N.A.，Ruoslahti，E.，Border，W.A.，(1993) PNAS 901814-1818，同种异体移植物排斥，HIV肾病及血管紧张素诱导的肾病，Border W.A.，Noble N.A.，N.Engl.J.Med，Nov.10，1994；331(19)1286-92。在这些疾病中，TGF-β1的表达水平与细胞外基质的生成是一致的。三方面的证据表明了TGF-β1与基质生成的因果关系。第一，在体外，外源性TGF-β1可诱导正常的肾小球、肾小球系膜细胞及非肾细胞生成细胞外基质蛋白，并抑制蛋白酶的活性。第二，对抗TGF-β1抗体的中和可阻止患肾病大鼠细胞外基质的累积。第三，TGF-β1转基因小鼠或将TGF-β1基因转染入正常大鼠肾脏内将导致肾小球硬化的快速产生。KoppJ.B.，Factor VM.，Mozes M.，Nagy P.，Sanderson N.，Bottinger E.P.，KlotmanP.E.，Thorgeirsson S.S.，Lab Invest，June 1996；74(6)991-1003。因而，抑制TGF-β1的活性被视为慢性肾病的一种治疗措施。TGF-β1及其受体水平在损伤血管壁中增加，并在气囊血管成形术后的新内膜形成中得到体现。Saltis J.，Agrotis A.，Bobik A.，Clin Exp PharmacolPhysiol，Mar.1996；23(3)193-200。此外，TGF-β1为平滑肌细胞(″SMC″)体外迁徙的强大促进因素，并且SMC在动脉壁上的迁徙促进了动脉粥样硬化及瓣膜术后再狭窄的病理进程。此外，在内皮细胞产物与总胆固醇关系的多变量分析中，TGF-β受体ALK5与总胆固醇相关(P＜0.001)，Blann A.D.，Wang J.M.，Wilson P.B.，Kumar S.，Atherosclerosi，Feb.1996；120(1-2)221-6。此外，源自人动脉粥样硬化损伤的SMC具有升高的ALK5/TGF-β的II型受体的比例。由于TGF-β1在纤维增生的血管损伤中过度表达，受体不同的细胞将以一种缓慢但不可控的方式生长，同时生成过量的细胞外基质成分，McCaffrey T.A.，Consigli S.，Du B.，Falcone D.J.，Sanborn T.A.，Spokojny A.M.，Bush H.L.，Jr.，J Clin Invest，Dec.1995；96(6)2667-75。TGF-β1被免疫聚集到活性基质合成的动脉粥样硬化损伤的非泡沫状巨噬细胞，表明在动脉粥样硬化重构过程中，非泡沫状巨噬细胞可能以TGF-β依赖性的机制参与调节基质基因的表达。因而，在动脉粥样硬化及再狭窄中，也体现了抑制TGF-β1对ALK5的作用。TGF-β也体现在损伤修复中。在一些模型上使用中和TGF-β1的抗体表明，在痊愈过程中通过限制过度的疤痕形成，抑制TGF-β1的信号转导对损伤后功能的恢复是有益的。例如，在大鼠中，中和TGF-β1及TGF-β2的抗体减少了疤痕形成，改善了新皮细胞结构，该过程是通过降低单核细胞及巨噬细胞的数量，同时降低表皮纤维连接蛋白及胶原沉积实现的，Shah M.，J.Cell.Sci.，1995，108，985-1002。此外，TGF-β抗体也促进了兔角膜损伤的痊愈，Moller-Pedersen T.，Curr.Eye Res.，1998，17，736-747，促进了大鼠胃溃疡损伤的愈合，Ernst H.，Gut，1996，39，172-175。这些信息强烈地表明，在许多组织中限制TGF-β的活性将是有益的，同时也表明，在任何伴有长期TGF-β升高的疾病中，通过抑制smad2及smad3的信号转导通道将是有益的。TGF-β也体现在腹膜粘连上，Saed G.M.，et al，Wound Repair Regeneration，1999 Nov-Dec，7(6)，504-510。ALK5抑制剂将有助于防治外科手术后的腹膜及皮下纤维化粘连。TGFβ1-抗体可防止移植于裸鼠肾肿瘤的生长，该过程的机制据认为是抗血管生成，Ananth，et al，Journal Of 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］为萘基或苯基，其任选被一或多个选自卤素、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｓ－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ ］－Ｐｈ、－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｐｈ、氰基、苯基及ＣＯ↓［２］Ｒ的取代基取代，其中Ｒ为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，ｎ为０、１、２或３；或Ｒ↓［１］为与５－７员的芳香环或非芳香环相稠合的苯基或吡啶基，其中，该环系任选包含多达３个杂原子，该杂原子独立地选自Ｎ、Ｏ及Ｓ，且Ｎ可进一步任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代，及其中的环系可任选被＝Ｏ取代；Ｒ↓［２］及Ｒ↓［３］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、苯基、ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｐｈ、ＮＨ－ Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＣＯＮＨＲ及ＳＯ↓［２］ＮＨＲ；Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］及Ｘ↓［３］中的两个为Ｎ，另一个为ＮＲ↓［４］，其中Ｒ↓［４］为氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、－（ＣＨ↓［２］） ↓［ｐ］－ＣＮ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯ↓［２］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＣＯＮＨＲ↓［５］Ｒ↓［６］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯＲ↓［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］（ＯＲ↓［７］）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↓［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－ＣＨ－＝ＣＨ－ＣＮ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ↓［２］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＮＨＲ↓［５］Ｒ↓［６］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＨＣＯＲ↓［８］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］；Ｒ↓［５］及Ｒ↓［６］独立地为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［７］为Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［８］为Ｃ↓［１－７］烷基，或任选取代的芳基，杂芳基，芳基Ｃ↓［１－６］烷基或杂 芳基Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［９］及Ｒ↓［１０］独立地选自氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基及芳基Ｃ↓［１－６］烷基；ｐ为０－４；及ｑ为１－４。...

【技术特征摘要】
GB 2001-11-15 0127430.71.式(I)的化合物或其可药用盐 其中R1为萘基或苯基，其任选被一或多个选自卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph、氰基、苯基及CO2R的取代基取代，其中R为氢原子或C1-6烷基，n为0、1、2或3；或R1为与5-7员的芳香环或非芳香环相稠合的苯基或吡啶基，其中，该环系任选包含多达3个杂原子，该杂原子独立地选自N、O及S，且N可进一步任选被C1-6烷基取代，及其中环系可任选被＝O取代；R2及R3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、NH(CH2)n-Ph、NH-C1-6烷基、卤素、CN、NO2、CONHR及SO2NHR；X1、X2及X3中的两个为N，另一个为NR4，其中R4为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-CO2H、-(CH2)p-CONHR5R6、-(CH2)pCOR5、-(CH2)q(OR7)2、-(CH2)pOR5、-(CH2)q-CH＝CH-CN、-(CH2)q-CH＝CH-CO2H、-(CH2)p-CH＝CH-CONHR5R6、-(CH2)pNHCOR8或-(CH2)pNR9R10；R5及R6独立地为氢原子或C1-6烷基；R7为C1-6烷基；R8为C1-7烷基，或任选取代的芳基、杂芳基、芳基C1-6烷基或杂芳基C1-6烷基；R9及R10独立地选自氢原子、C1-6烷基、芳基及芳基C1-6烷基；p为0-4；及q为1-4。2.权利要求1所述的化合物，其中R1为任选被卤素取代的苯基，或R1为与5-7员的芳香环或非芳香环相稠合的苯基或吡啶基，其中，该环系任选包含多达3个杂原子，该杂原子独立地选自N、O及S，且N可进一步任选被C1-6烷基取代，及其中的环系可任选被＝O取代。3.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉拉米M加斯特，约翰D哈林，杰格P希尔，托马斯D海特曼，安德鲁H佩恩，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]