C-5修饰的吲唑基吡咯并三嗪类化合物制造技术

本发明专利技术提供了式Ⅰ化合物及其可药用盐。式Ⅰ化合物能够抑制生长因子受体例如ＨＥＲ１、ＨＥＲ２和ＨＥＲ４的酪氨酸激酶活性，由此可用作抗增殖剂。式Ⅰ化合物还可用于治疗与经由生长因子受体运转的信号传导途径有关的其它疾病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及能够抑制生长因子受体例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，由此可用作抗癌剂的化合物。本专利技术化合物还可用于治疗与经由生长因子受体例如HER1、HER2和HER4运转的信号传导途径有关的除癌症以外的疾病。
技术介绍
受体酪氨酸激酶(RTK)在通过细胞质膜的生化信号传递中起着重要作用。这些跨膜分子的特征在于，它们由细胞外配体结合域构成，所述细胞外配体结合域经由质膜中的区段与细胞内酪氨酸激酶域连接。人表皮生长因子受体(HER)家族由称为HER1、HER2、HER3和HER4的4种不同受体酪氨酸激酶组成。这些激酶还称为erbB1、erbB2等。HER1通常还称为表皮生长因子(EGF)受体。除了HER3以外，这些受体具有对磷酸受体蛋白的酪氨酸残基有特异性的内在蛋白激酶活性。HER激酶在大部分上皮细胞以及上皮起源的肿瘤细胞中表达。它们也经常在间充质起源的肿瘤细胞例如肉瘤或横纹肌肉瘤中表达。RTK例如HER1和HER2参与细胞增殖，并且与疾病例如牛皮癣和癌症有关。通过抑制这些激酶来阻断信号传导将带来抗增殖和治疗效果。受体酪氨酸激酶的酶活性可通过过度表达或通过配体介导的二聚化来本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其对映体、非对映体及其可药用盐、前药和溶剂化物，其中Ｒ选自ＳＲ↑［２］、ＳＯＲ↑［２］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＯＲ↑［２］和ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］；Ｒ↑［１］选自芳基、取代的芳基、杂环 基和取代的杂环基；Ｒ↑［２］选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、杂环基和取代的杂环基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；或者Ｒ↑［２］与Ｒ↑［３］可 一起形成任选被取代的单环４－８元饱和或不饱和碳环或杂环，或任选被取代...

【技术特征摘要】
US 2001-11-14 60/333,0141.式I化合物 其对映体、非对映体及其可药用盐、前药和溶剂化物，其中R选自SR2、SOR2、SO2R2、OR2和NR3R4；R1选自芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；R2选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、杂环基和取代的杂环基；R3和R4独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；或者R2与R3可一起形成任选被取代的单环4-8元饱和或不饱和碳环或杂环，或任选被取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环或杂环。2.权利要求1的化合物，其中R1选自苯、被氟取代的苯和吡啶。3.权利要求2的化合物，其中R1是被氟取代的苯。4.权利要求3的化合物，其中R是醚。5.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(5-咪唑-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-胺；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-3-羧酸酰胺；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；2-(4-(4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙醇；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(3R)-吡咯烷-3-醇；(1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基)-甲醇；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-醇；(2R)-3-({4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-氨基)-丙烷-1，2-二醇；2-({4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-氨基)-乙醇；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(3S)-吡咯烷-3-醇；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(4-氰基甲基-环己基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-((3S)-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；4-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌嗪-2-羧酸酰胺；4-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌嗪-2-酮；2-({4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-氨基)-2-甲基-丙烷-1，3-二醇；2-({4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-氨基)-丙烷-1，3-二醇；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑]-5-基]-(5-哌嗪-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)胺；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-{5-[4-(2-甲氧基-乙基氨基)-哌啶-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-胺；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮；[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；(+)-[5-(顺式-4-氨基-3-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；(+)-[5-(反式-4-氨基-3-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-酮；(1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(+)-[1，4]二氮杂环庚烷-6-醇；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f]1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(6R)-[1，4]二氮杂环庚烷-6-醇；2-(1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基氨基)-乙醇；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-...

【专利技术属性】
技术研发人员：H马斯塔莱尔兹，张桂芬，JG塔兰特，GD维特，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]