本发明专利技术公开了1α，2α-二羟基齐墩果酸的制备方法和应用，特别是以齐墩果酸为原料对其进行结构修饰制备1α，2α-二羟基齐墩果酸的方法及其产品应用。本发明专利技术采用科学合理的工艺方法制备1α，2α-二羟基齐墩果酸，该方法反应条件温和，无需特殊仪器设备，操作简单易行，易于扩大规模、实现工业化生产的目的；而且采用本发明专利技术方法制备的1α，2α-二羟基齐墩果酸及其可药用盐(钠盐、钾盐或铵盐)对CCl4所致肝细胞损伤有显著的保护作用，对CCl4所致小鼠肝损伤有很好的保护活性，可作为保肝药物应用在急慢性肝炎，酒精、化学物质或药物致肝损相关疾病的药物制备中。
Preparation method and application of 1 alpha, 2 alpha - two hydroxy oleanolic acid
The present invention discloses 1 alpha, preparation method and application of 2 alpha two hydroxy oleanolic acid, especially with oleanolic acid as the raw material of the structural modification of preparing 1 alpha, 2 alpha hydroxy two methods of oleanolic acid and its application. The invention adopts the process of scientific and reasonable methods of preparing 1 alpha 2, alpha two hydroxy oleanolic acid, the reaction condition was mild and no need for special equipment, simple operation, easy to expand and realize the purpose of industrial production; and the prepared 1 alpha 2, alpha two hydroxy oleanolic acid and pharmaceutically acceptable salts (sodium, potassium or ammonium) has a significant protective effect on CCl4 induced liver cell injury, protective activity against CCl4 induced liver injury in mice, can be used as a hepatoprotective drug used in acute and chronic hepatitis, liver damage related diseases caused by alcohol, chemical or drug preparation.
【技术实现步骤摘要】
,2α-二羟基齐墩果酸的制备方法和应用的制作方法
本专利技术涉及Ια，2α_ 二羟基齐墩果酸的制备方法和应用，属于药物化学技术领 域。
技术介绍
肝细胞损伤是各型肝病共同的病理基础，其中包括病毒、酒精和化学物质三大因 素所引起的肝损伤。肝损伤性疾病已成常见病、多发病，发病率越来越高。我国是肝病的高 发地区，因此研究保肝药物意义重大。当前，我国虽然在临床上广泛应用甘草甜素、联苯双酯、当飞利肝宁和黄芪注射液 等保肝、抗肝损伤中药有效成分或复方，但经国际认可的该类药物均不是我国自主专利技术的 (刘平，理论联系实际，基础结合临床，促进中西医结合肝脏病学科发展，中西医结合学报， 2003，1 (2) 81-83)。因此，如何从传统中药中挖掘具有自主知识产权的保肝类药物，一直是 我们努力的目标。普遍存在于植物中的五环三萜化合物齐墩果酸对四氯化碳诱导的肝损 i^Jj ^ξ 1 户 舌 f生(Liu J. Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid. J Ethnopharmacol 1995 ；49 :57-68.)。本专利技术人在开展熊果酸和齐墩果酸的结构衍生物及生 物活性筛选研究(白育军，杨小生，康文艺等，熊果酸的结构修饰物及其抗肿瘤活性，华西 药学杂志，2003，18 O) :87 90;陈磊，杨小生，杨娟等，五环三萜衍生物的合成和对α-葡 萄糖苷酶的抑制活性，中国药科大学学报，2010，41 (3) =222-225)时发现，五环三萜类化合 物的A环多氧特别是1，2，3-三羟基取代物具有较强的保肝活性。因此，本专利技术对齐墩果酸类衍生物的合成工艺以及生物活性进行了研究，以筛选 出高保肝活性的A环不同三羟基取代构型的衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供Ια，2 α-二羟基齐墩果酸的制备方法和应用。本专利技术以 齐墩果酸为原料合成Ια，2 α-二羟基齐墩果酸，并对其进行了 CCl4所致肝细胞损伤的保 护活性筛选，发现该化合物及其盐对四氯化碳诱导体外肝细胞损伤和体内肝损伤具有很好 的保护作用，对四氯化碳诱导小鼠肝损伤有很好的保护作用，可应用于保肝药物的制备中。本专利技术的技术方案，2 α-二羟基齐墩果酸的制备方法为取齐墩果酸，经 Jones试剂氧化成A-I，后经氧化得α，β不饱和酮Α-2，Α-2在过氧化氢的作用下得 Α-3，硼氢化钠还原Α-3得Α-4中间体，经高氯酸水解开环即得；其反应路线如下权利要求1.,2α-二羟基齐墩果酸的制备方法，其特征在于取齐墩果酸，经Jones试剂氧化 成A-1，后经氧化得α，β不饱和酮Α-2，Α-2在过氧化氢的作用下得Α-3，硼氢化钠还 原Α-3得Α-4中间体，经高氯酸水解开环即得；其反应路线如下2.根据权利要求1所述，2 α - 二羟基齐墩果酸的制备方法，其特征在于由齐墩果 酸制备化合物A-I的具体过程为取1摩尔份的齐墩果酸，用丙酮溶解，置于冰水浴中，搅拌 15min后缓慢滴加1. 14摩尔份的Jones试剂，在氮气保护下搅拌反应证，用NaOH水溶液调 节PH至中性，减压蒸去丙酮，残余物加水分散，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaHCO3水溶 液洗涤、饱和食盐水洗涤、无水MgSO4干燥，减压回收溶剂，残余物经硅胶柱层析得A-1。3.根据权利要求1所述，2 α - 二羟基齐墩果酸的制备方法，其特征在于由化合物 A-I制备化合物Α-2的具体过程为取1摩尔份的A-I和2摩尔份的，加入乙酸酐，在 氮气保护下回流反应证，用2Ν氢氧化钠水溶液终止反应，加入适量水后用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、无水MgSO4干燥，减压浓缩后的残余物 经硅胶柱层析得Α-2。4.根据权利要求1所述，2 α - 二羟基齐墩果酸的制备方法，其特征在于由化合物 Α-2制备化合物Α-3的具体过程为取1摩尔份的Α-2，加入甲醇溶解，再加入含1. 5摩尔份 NaOH的10 % NaOH水溶液，搅拌30min后，加入5摩尔份30 % H2O2，在N2保护下回流反应3h， 用盐酸水溶液调节PH至中性，回收甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和 NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，减压回收溶剂后的残余物经硅胶柱层 析得A-3。5.根据权利要求1所述，2 α - 二羟基齐墩果酸的制备方法，其特征在于由化合 物Α-3制备化合物Α-4的具体过程为取1摩尔份的Α-3，加入甲醇溶解，在0 5°C下搅拌 15min后，分2 3次加入5摩尔份的NaBH4,在队保护下反应池，用盐酸水溶液调节pH至 中性，回收甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤、饱和 食盐水洗涤、无水MgSO4干燥，减压回收溶剂后的残余物经硅胶柱层析得A-4。6.根据权利要求1所述，2 α - 二羟基齐墩果酸的制备方法，其特征在于由化合物 Α-4制备1 α，2 α - 二羟基齐墩果酸的具体过程为取1摩尔份的Α_4，加入丙酮溶解，加入·1. 5摩尔份的高氯酸，再加入蒸馏水一滴，在N2保护下反应18h，用氢氧化钠水溶液调节pH 至中性，回收丙酮，残余物加水分散，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤、饱 和食盐水洗涤、无水MgSO4干燥，减压回收溶剂后，残余物经硅胶柱层析得Ια，2 α-二羟基 齐墩果酸。7.如权利要求1-6中任一项所述制备方法制得的，2 α - 二羟基齐墩果酸在制备保 肝药物中的应用，其特征在于将1 α，2 α - 二羟基齐墩果酸或者1 α，2 α - 二羟基齐墩果酸 溶解在氢氧化钠、氢氧化钾或氨水溶液中制得的可药用盐与适当辅料制成保肝药物制剂。8.根据权利要求7所述Ια，2α-二羟基齐墩果酸在制备保肝药物中的应用，其特征在 于所述的药物制剂为硬胶囊剂、片剂、口服液、软胶囊剂、颗粒剂或滴丸剂。全文摘要本专利技术公开了，2α-二羟基齐墩果酸的制备方法和应用，特别是以齐墩果酸为原料对其进行结构修饰制备，2α-二羟基齐墩果酸的方法及其产品应用。本专利技术采用科学合理的工艺方法制备，2α-二羟基齐墩果酸，该方法反应条件温和，无需特殊仪器设备，操作简单易行，易于扩大规模、实现工业化生产的目的；而且采用本专利技术方法制备的，2α-二羟基齐墩果酸及其可药用盐(钠盐、钾盐或铵盐)对CCl4所致肝细胞损伤有显著的保护作用，对CCl4所致小鼠肝损伤有很好的保护活性，可作为保肝药物应用在急慢性肝炎，酒精、化学物质或药物致肝损相关疾病的药物制备中。文档编号C07J63/00GK102093462SQ20111004846公开日2011年6月15日 申请日期2011年2月28日 优先权日2011年2月28日专利技术者时京珍, 朱海燕, 杨小生, 郝小江, 马琳 申请人:贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室本文档来自技高网...
【技术保护点】
１α，２α－二羟基齐墩果酸的制备方法，其特征在于：取齐墩果酸，经Ｊｏｎｅｓ试剂氧化成Ａ－１，后经ＳｅＯ↓［２］氧化得α，β不饱和酮Ａ－２，Ａ－２在过氧化氢的作用下得Ａ－３，硼氢化钠还原Ａ－３得Ａ－４中间体，经高氯酸水解开环即得；其反应路线如下： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨小生，马琳，朱海燕，时京珍，郝小江，
申请(专利权)人：贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室，
类型：发明
国别省市：52
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