一种用于眼部的抗病毒药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种药物组合物及其制备方法，具体地说，是含有更昔洛韦（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）的眼用缓释制剂及其制备方法。它是由更昔洛韦、卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料为原料制成的眼用缓释制剂。本发明专利技术采用原位胶化技术制备的滴眼液，质量稳定，主药更昔洛韦含量少，能够在较长时间内保持有效药物浓度，提高生物利用度，减小对眼的刺激性，减少给药频率，使用方便，其制备工艺可控性高，易形成工业生产能力，降低生产成本，为临床提供一种新的用药选择。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于眼部的抗病毒药物组合物，具体地说，是含有更昔洛韦的眼用缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
目前在临床上用于治疗眼部感染的药物中最为常用的两种剂型为溶液剂和眼膏剂。溶液型滴眼液，其作用原理是滴入眼睛后随泪液分泌进行药物的传递，其特点是分布均匀，但由于结膜囊泪液不停的分泌及从鼻泪管迅速排除，使其在结膜囊内滞留时间很短，因此眼内生物利用度很低。需频繁给药以维持正常药物浓度，给病人带来很大不便，且给药次数的增多大大增加了引起交叉感染的可能性。眼膏剂疗效较持久，但由于使用辅料和工艺方法的限制使其难以实现均匀给药，且使用不方便。因此，改进眼科用药剂型，研制专利技术出方便实用的长效控缓释成为目前国内外研究的方向。更昔洛韦(ganciclovir)又名丙氧鸟苷，商品名丽科伟，是合成的核苷类抗病毒药，可选择性抑制疱疹病毒复制。对单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、人类疱疹(VAC)及人类乳头瘤病毒(HPV)等均有很强的抗病毒作用(杨森，林国书，等.更昔洛韦与阿昔洛韦治疗带状疱疹的临床评价.中国皮肤性病学杂志，2002，16(3)101)；更昔洛韦(ganciclovir)是具有广谱抗疱疹病毒活性，是第一个治疗人体巨细胞病毒(CMV)感染的有效抗病毒药物。1988年首次在英国上市，至今已有静脉注射剂、胶囊、眼内植入剂和0.15％眼膏等4种制剂被批准用于治疗CMV感染及疱疹性角膜炎。目前已有文献报道更昔洛韦滴眼剂(李海生，黄志东，等.更昔洛韦及其滴眼剂的HPLC测定方法.国外分析仪器技术与应用，1993，000(003)47-49)，该滴眼液为溶液型滴眼液，药物在眼内滞留时间短，生物利用度低，需频繁给药，易污染。文献“更昔洛韦凝胶剂的制备及质量控制”(林光勇，朱光辉，王增寿.更昔洛韦凝胶剂的制备及质量控制.广东药学，2002，12(4)24)报道了更昔洛韦凝胶剂的制备，该凝胶制剂以卡波姆为辅料，主药更昔洛韦含量高，100g制剂中含更昔洛韦为3g。体外为凝胶，凝胶状态不稳定，制剂的质量标准可控性差，使用方法是每次少量涂于下结膜囊内，它不是一次性的而是多剂量，多次使用，反复的涂抹易造成使用过程中的污染，且由于涂抹于下结膜囊内，难以实现均匀给药，造成用药不定量和涂抹不均匀，使用不方便，易造成浪费。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术所要解决的技术方案是提供一种用于眼部的抗病毒药物组合物，它是含有更昔洛韦的新制剂，即提供含有更昔洛韦的眼用缓释制剂。本专利技术的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法。本专利技术提供一种用于眼部的抗病毒药物组合物，它是由更昔洛韦为活性成分，卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料制成的眼用缓释制剂。其中所述的卡波姆是卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934。进一步地，所述的卡波姆是卡波姆940。其中更昔洛韦的重量体积百分比为0.01％～0.15％w/v。所说的重量体积百分比是指在体积为100ml的本专利技术组合物中含更昔洛韦0.01～0.15g。所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.1～0.5∶1.0～4.0，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合占药物组合物的重量体积百分比为1.1％～4.5％w/v。进一步地，所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.40∶1.30，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合占药物组合物的重量体积百分比为1.7％w/v。卡波姆(Carboxgpolmethylene)是丙烯酸与烯丙基蔗糖交联的高分子聚合物。卡波姆为白色，疏松状；具酸性、吸湿性和微有特殊臭味，能溶于水、乙醇、甘油。常用浓度(重量体积百分比)为0.1％～3.0％w/v。卡波姆在水中溶胀后成为pH为3左右的胶体溶液，用碱中和后粘度迅速增高。卡波姆对人安全，无刺激性、过敏性或变态反应，当pH值和浓度适宜时，对眼、鼻粘膜等均无刺激性。卡波姆根据其聚合度的不同，有各种型号的产品，本专利技术原料选用卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934，因其粘度高，稳定性好，纯度高。优选卡波姆940，其粘度高、增粘效果好。所述的眼用缓释制剂为滴眼液，所述的滴眼液的pH值为5～6.5。本专利技术还提供该用于眼部的抗病毒药物组合物的制备方法，其特征在于a、将卡波姆加入注射用水溶胀，与药学上可接受的眼用制剂辅料混合，形成透明溶液；b、取更昔洛韦加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，加热使溶解，与a步骤所得的溶胀物混合均匀，加入注射用水，用氢氧化钠调节pH值，经检验合格后灭菌分装，即得。所述眼用制剂常用的辅料是等渗调节剂为氯化钠、硼砂；防腐剂为尼泊金乙酯、苯乙醇、杜灭芬、硼酸、双氯苯双胍己烷或氯化苯甲烃胺；pH调节剂为碳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、氢氧化钠；注射用水。具体地，本专利技术药物的原料由下述成分组成，其重量体积百分比为0.01％-0.15％w/v更昔洛韦、0.1％～0.5％w/v卡波姆、1.0％～4.0％w/v羟丙甲基纤维素、0.20％～0.30％w/v磷酸氢二钠、0.4％～0.6％w/v磷酸二氢钠、0.4％～0.6％w/v氯化钠、0.02％～0.04％w/v尼泊金乙酯、适量氢氧化钠，余量为注射用水。由于更昔洛韦水溶性差，溶解度为1.5mg/ml，也就是0.15％(w/v)，其钠盐易溶于水，5％水溶液pH＝11，pH值下降可析出沉淀(林光勇、朱光辉、王增寿，更昔洛韦凝胶剂的制备及质量控制，广东药学，2002年第12卷第4期)，本专利技术药物组合物的滴眼液为更昔洛韦原位胶化滴眼液，该滴眼液中更昔洛韦的浓度为0.1～1.5mg/ml，还未达到饱和浓度或刚好达到饱和，因此采用本专利技术药物组合物的制备方法可使更昔洛韦充分溶解。通常滴眼液的pH值通常与人泪液的pH值相同，偏碱性，pH值在7.3～7.5之间，若pH值不当，可引起对眼部的刺激，增加泪液的分泌，导致药物被冲洗流失，甚至损伤角膜。本专利技术的pH值为5～6.5，偏酸性，是由于本专利技术采用原位胶化技术制备滴眼液，使该药物剂型在酸性条件下为澄明溶液，采用定量泵滴头包装，保证主药更昔洛韦的含量，患者使用时方便，药液滴入眼中均匀分布后在眼部特有的生理环境作用下受泪液的pH影响，形成凝胶，覆盖于眼球表面，不影响眼睛的正常视觉，药物缓慢释放，达到长效缓释的作用并可以减少使用中对制剂本身的污染。该滴眼液在60℃下，10天的热稳定性试验时时显示较稳定；在40℃，相对湿度75％的条件下，加速试验6个月，各项指标均无明显变化；在室温条件下放置考察18个月较稳定；在光照度为4500lux(光照度，即勒克司度lux，表示被摄主体表面单位面积上受到的光通量)条件下放置10天，各项指标均无明显变化。通过药代动力学试验表明使用该工艺制备的本专利技术药物对于提高药物的使用效果、内在质量，增加制剂的稳定性，减少药物对眼睛的刺激，效果显著。本专利技术药物，主药更昔洛韦含量小，质量稳定，能够在较长时间内保持有效药物浓度，生物利用度高，对眼的刺激性小，减少给药频率，其制备工艺科学，制剂的质量标准可控性高，定量使用，使用方便，在生产中由于最终制剂为溶液剂，涉及的配料、灌装等流通过程可以相对减少浪费，易形成工业生产，降低生产成本，为临床提供一种新的用药选择。显然，根据本专利技术的上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于：它是由更昔洛韦为活性成分，卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料或辅助性成分制成的眼用缓释制剂。

【技术特征摘要】
CN 2003-8-25 03135657.51.一种用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于它是由更昔洛韦为活性成分，卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料或辅助性成分制成的眼用缓释制剂。2.根据权利要求1所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的卡波姆是卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934。3.根据权利要求2所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的卡波姆是卡波姆940。4.根据权利要求1所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于其中更昔洛韦的重量体积百分比为0.01％～0.15％w/v。5.根据权利要求1所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.1～0.5∶1.0～4.0，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合占...

【专利技术属性】
技术研发人员：阳向波，谢炜，
申请(专利权)人：成都三明药物研究所，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]