吡咯烷噁二唑及噻二唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及用作药学活性化合物的吡咯烷噁二唑与吡咯烷噻二唑衍生物，以及包含这些吡咯烷噁二唑衍生物的药物制剂。所述吡咯烷衍生物能用于治疗和／或预防流产，早产与痛经。特别地，本发明专利技术涉及对催产素受体具有显著调节，特别是拮抗活性的吡咯烷衍生物。更优选，所述化合物能用于治疗和／或预防由催产素介导的疾病，包括流产，早产与痛经。本发明专利技术还包含新的吡咯烷衍生物及其制备方法。（Ⅰ）中Ｂ为噁二唑与噻二唑取代基团。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的吡咯烷噁二唑与吡咯烷噻二唑衍生物，特别是用作药物的这些化合物，以及包含这些吡咯烷衍生物的药物制剂。所述吡咯烷衍生物能用于治疗和/或预防流产，早产与痛经。优选该吡咯烷衍生物对催产素受体具有调节，特别是拮抗活性。更优选，所述化合物能用于治疗和/或预防由催产素介导的疾病，包括流产，早产与痛经。
技术介绍
在产科学领域，一个最重要的问题是控制流产与早产，因为它们是造成围产期致病率与死亡率的主要原因。已经建议使用硫酸镁与乙醇治疗流产。然而，硫酸镁的血浆浓度超过4到8mg/dL治疗范围时能引起心脏传导和神经肌肉传导的抑制，呼吸抑制和心博停止，因此该制剂不适用于特别是肾功能受损的人。乙醇能有效防止早产，但是它不能相应减少胎儿呼吸窘迫的发病率。还有，乙醇被认为对胎儿具有副作用。另外两种治疗剂属于下面任何一个组a)β2-肾上腺素激动剂，或b)催产素拮抗剂。β2-肾上腺素受体通常导致对表达它们的器官(肌肉，心脏，子宫等等)内部细胞的抑制作用。β2-肾上腺素激动剂用来活化该受体的所述抑制作用。因此，β2-肾上腺素激动剂是拟交感神经药-特别是-抑制子宫的收缩性。已知的用于流产治疗的β2-肾上腺素本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的吡咯烷噁二唑衍生物：＊＊＊（Ⅰ）及其几何异构体，作为对映体的旋光体，非对映体和它的外消旋物以及其药学上可接受的盐，其中：Ａ选自－（Ｃ＝Ｏ）－，－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ，－ＳＯ↓［２］－，－ＳＯ↓［２］ＮＨ－，－Ｃ Ｈ↓［２］－；Ｂ是噁二唑或噻二唑环；Ｒ↑［１］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－炔基，芳基，杂芳基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基芳基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基杂芳基 ，Ｒ↑［１］可以和与它相连的Ｏ原子共同形成３－８元饱和或不饱和杂环，它还可进...

【技术特征摘要】
EP 2001-6-18 01113632.21.通式I的吡咯烷噁二唑衍生物 及其几何异构体，作为对映体的旋光体，非对映体和它的外消旋物以及其药学上可接受的盐，其中A选自-(C＝O)-，-(C＝O)-O，-SO2-，-SO2NH-，-CH2-；B是噁二唑或噻二唑环；R1选自C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，芳基，杂芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基杂芳基，R1可以和与它相连的O原子共同形成3-8元饱和或不饱和杂环，它还可进一步包含1-2选自N，S和O的杂原子，并且任选地与芳基、杂芳基或3-8元饱和或不饱和环烷基环稠合；R2选自C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，芳基，杂芳基，杂芳基烷基，3-8元环烷基，酰基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基杂芳基，所述环烷基或芳基或杂芳基取代基可以进一步地与1-2个环烷基或芳基或杂芳基稠合；R3，R4，R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-C6-烷基、或C1-C6-烷氧基。2.如权利要求1所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中R1选自氢或C1-C6烷基，特别为-CH3。3.如权利要求1或2所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中A是-(C＝O)-。4.如前述任一权利要求所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中R2是芳基或杂芳基。5.一种如权利要求4所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中R2是苯基。6.一种如权利要求5所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中所述苯基被一个苯基取代。7.一种任一在前权利要求所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中B为通式IIa或IIb的噁二唑 其中，R7选自氢，磺酰基，氨基，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，其中所述烷基，链烯基，炔基链可能被选自N，O或S的杂原子间断，芳基，杂芳基，饱和或不饱和的3-8-元环烷基，杂环烷基，其中所述环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基可能进一步地与1-2个环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基基团稠合，酰基残基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6烷基杂芳基，C1-C6-链烯基芳基，C1-C6-链烯基杂芳基，C1-C6-炔基芳基，C1-C6-炔基杂芳基，C1-C6烷基环烷基，C1-C6烷基杂环烷基，C1-C6链烯基环烷基，C1-C6-链烯基杂环烷基，C1-C6-炔基环烷基，C1-C6-炔基杂环烷基，烷氧羰基，氨基羰基，C1-C6-烷基羧基，C1-C6-烷基酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，C3-C8(杂)环烷基酰基，C1-C6-烷基酰氧基，C1-C6-烷基烷氧基，C1-C6-烷基烷氧羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，C1-C6烷基酰氨基，酰氨基，C1-C6-烷基脲基，C1-C6-烷基氨基甲酸酯，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基铵基，C1-C6烷基磺酰氧基，C1-C6-烷基磺酰基，C1-C6-烷基亚磺酰基，C1-C6-烷基硫烷基，C1-C6-烷基磺酰氨基，C1-C6烷基氨基磺酰基，羟基或卤素。8.如权利要求7所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中R7选自磺酰基或氨基残基，或C1-C6-烷基，C2-C6链烯基，C2-C6-炔基，芳基，杂芳基，任选地包含至少一个选自N，O，S的杂原子的3-8元环烷基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6烷基杂芳基，C1-C6烯基芳基，C1-C6烯基杂芳基，烷氧基羰基，羧酸酰胺，C1-C6-烷基羰基，芳羰基或杂芳羰基，C4-C8环烷基羰基，所述基团至少被一个磺酰基或氨基残基取代。9.一种如权利要求8所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中R7选自C1-C6烷基氨基，杂环烷基，C1-C6-烷基杂环烷基，氨基羰基，C1-C6烷基氨基羰基，C1-C6-烷基酰氨基，C1-C6烷基磺酰基或C1-C6-烷基。10.一种如权利要求9所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中R7选自二甲基氨基甲基，2-(二甲基氨基)乙基，1-甲基-3-哌啶基或4-(乙酰基-1-哌嗪基)甲基。11.一种如权利要求1-10任一项所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中B是通式III或IV的异噁二唑 其中X为O或S；R8为氢，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，芳基，杂芳基，饱和或不饱和3-8-元环烷基，其任选地包含1-3个选自N，O，S的杂原子，酰基残基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基杂芳基，C1-C6-链烯基芳基，C1-C6-链烯基杂芳基，烷氧羰基，羧酸酰胺，C1-C6-烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，卤素，氰基，C1-C6-烷基羰基，芳基羰基或杂芳基羰基，饱和或不饱和C4-C8环烷基羰基，其中所述环烷基或芳基或杂芳基基团可以进一步地与1-2个环烷基或芳基或杂芳基基团稠合，其中所述烷基，链烯基，炔基链可能被选自N，O或S的杂原子间断。12.一种根据任一前述权利要求所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中每个R3，R4，R5和R6为H。13.一种根据任一前述权利要求所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中A为-(C＝O)-，R1为甲基，R2为联苯基，每个R3，R4，R5和R6为H且B为通式IIa，IIb，III或IV的噁二唑环。14.一种如权利要求13所述的吡咯烷噁二唑衍生物，其中B为通式IIa或IIb的噁二唑环。15.一种根据任一前述权利要求所述的吡咯烷噁二唑衍生物，选自如下(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-硫代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-5-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-{[(2-呋喃甲基)硫烷基]-甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯基]-4-基羰基)-5-{3-[(2-吡啶基硫烷基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(2-噻吩基硫烷基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(5-甲基-3-异噁唑基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-噻吩基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(3-{[(2-呋喃甲基)磺酰基]-甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-5-[3-(氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(RS)-羟基(苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(1RS)-1-羟基丙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(羟基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(1S，2R)-2-羟基环己基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-[(1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(3RS)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-5-基}3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1-联苯]-4-基羰基)-5-{3-[(2RS)-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-5-基}3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-[(2’-氯[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-{[2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4基]-羰基}-3-吡咯烷酮O-甲肟(3Z，5S)-1-[(2’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-[(4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3E，5S)-1-[(2’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3E，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3Z，5S)-1-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(苯氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-吡咯烷酮O-甲肟N-({3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)乙酰胺(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[4-(羟基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲肟{3-[(2S，4EZ)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲酰胺(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-吡咯烷酮O-甲肟(3EZ，5S)-1-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-5-[5-(2-苯氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：M施瓦兹，P佩奇，V珀梅尔，A夸特罗帕尼，RJ托马斯，
申请(专利权)人：雪兰诺实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]