本发明专利技术涉及的是一种药物技术领域的6H-苯并呋喃[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮类化合物及其制备方法和应用。该化合物分子结构式如下：该化合物的制备方法：采用2-溴-4，5-二苄氧基苯胺为原料与4-烷氧基-2，6-二苄氧基苯乙炔进行Sonogashira偶联反应，经重氮化水解得化合物，再经环合和脱保护等反应步骤制备3-烷氧基-1，8，9-三羟基-6H-苯并呋喃[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮化合物，以下实施例中Sonogashira偶联反应所用的钯催化剂为二氯化钯，双三苯基瞵二氯化钯；羰基成环反应催化剂为二氯化钯。该化合物具有雌激素受体拮抗剂活性，用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌等与雌性激素有关的疾病。
6H- benzo [3, 2-c][1] benzo -6- ketone compound, preparation method and application thereof
The present invention relates to a 6H-, benzo [3, 2-c][1], benzo -6- ketone compound in the technical field of medicine, a preparation method and an application thereof. The molecule structure is as follows: the preparation method of the compound with 2- bromo -4, 5- two benzyloxy aniline as raw materials and 4- -2 alkoxy, 6- two benzyl phenyl acetylene by Sonogashira coupling reaction, diazotization hydrolysis compounds, followed by cyclization and deprotection reaction steps of preparation preparation of 3- alkoxy -1, 8 9-, three hydroxy -6H- benzofuran [3 ketone -6-, 2-c][1] benzopyran compounds, used to implement the following Sonogashira coupling reaction in palladium catalyst is two palladium chloride, three phenyl phosphonic two palladium chloride; carbonyl cyclization catalyst for two palladium chloride. The compound has an estrogen receptor antagonist activity and is used to treat estrogen related diseases such as breast cancer, endometrial cancer, and ovarian cancer.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的是一种药物
的化合物及其制备方法，特别是一种6H-苯并 呋喃苯并吡喃-6-酮类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
雌激素(estrogen)是一种女性激素，由内分泌产生的留体类化合物，主要促进女 性生殖器官发育和第二性征的出现。其主要由卵巢分泌，可分为雌酮(El)、雌二醇(E2)和 雌三醇(Ε； )。其中E2的生物活性最强。雌激素扩散进入靶细胞与雌激素受体((estrogen receptor, ER)结合，影响靶组织的生长期、分化与功能。雌激素通过雌激素受体发挥重要 的生理效应。雌激素或其受体的代谢及功能紊乱可诱发许多疾病或加速疾病进程，如乳腺 增生、乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌等，这些疾病不仅严重影响了患者的生理和心理健康， 而且极大地降低了他们的生活质量。利用雌激素受体拮抗剂可以治疗上述和雌激素相关人 疾病。乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌为女性常见的三大恶性肿瘤，2010年美国国家卫生 统计中心报告，美国妇女新增乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌的病倒分别为207090,55670和 21880人，死亡人数分别为39840，12160和13850。近年来，随着我国生活水平的提高、人口 的老龄化、激素替代治疗的广泛应用，妇女在乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌的发病率逐年升 高。临床上绝大多数乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌是雌激素依赖性。许多文献报道这三大 恶性肿瘤与雌激素(Estrogen)和雌激素受体(Estrogen Receptor, ER)有关，是影响乳腺 癌、子宫内膜癌及卵巢癌发生和发展的重要因素之一。ER有两种亚型分别为ERa和ERβ。 当雌激素与ER结合后，ER空间结构发生改变形成二聚体，与雌激素反应元件(estrogen receptor element, ERE)结合产生生物学效应，调节ER目标基因。抗雌激素疗法是ER依赖性乳腺癌内分泌疗法的重要手段之一。抗雌激素药物通 过与内源性雌激素竞争ER结合位点而抑制雌激素的作用，达到治疗肿瘤的目的。目前临床使用的的非留体类抗雌激素药物他莫昔芬(tamoxifen，ΤΑΜ)治疗乳腺 癌具有良好的疗效，但对某些组织有雌激素样作用，即其部分激动活性，导致一些非理想的 作用，如子宫内膜增生和增加子宫内膜癌的发病率。近年来国外开发的新抗雌激素药物ICI 182780，因其与雌激素受体(ER)有高亲和力和高活性，但其疗效需进一步进行研究。抗雌 激素药物研发加速了内分泌治疗的多样性，目前内分泌治疗是非手术治疗乳腺癌的的主要 手段。相对于手术治疗，内分泌治疗更为女性患者所青睐。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种6Η-苯并呋喃 苯 并吡喃-6-酮类化合物及其制备方法和应用。本专利技术利用具有雌激素受体拮抗剂活性，适 合于制备药物，主要用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌等与雌性激素有关的疾病。本专利技术是通过以下技术方案实现的本专利技术涉及6H-苯并呋喃 苯并吡喃_6_酮类化合物，其分子结构式如 下权利要求1. 一种6H-苯并呋喃苯并吡喃-6-酮类化合物，其特征在于，其分子结构 式如下2.一种根据权利要求1所述的6H-苯并呋喃 苯并吡喃-6-酮类化合物的 制备方法，其特征在于，包括步骤如下第一步，4-烷氧基-2，6- 二苄氧基苯乙炔与2-溴-4，5- 二苄氧基苯胺在钯催化剂作用 下进行Sonogashira偶联反应得2_ -4，5- 二苄氧基苯胺；第二步，2- -4，5- 二苄氧基苯胺进行重氧化水 解得化合物2- -4，5- 二苄氧基苯酚；第三步，2--4，5- 二苄氧基苯酚4在催化剂 钯作用下与一氧化碳进行羰基环合反应得化合物2- -3-苯并呋喃羧酸甲酯；第四步，2--3-苯并呋喃羧酸甲酯 在Pd-C催化剂进行加氢反应得2--3-苯并 呋喃羧酸甲酯；第五步，2--3-苯并呋喃羧酸甲酯 在酸催化下进行内酯化得3-烷氧基-1，8，9-三羟基-6H-苯并呋喃苯并吡 喃-6-酮。3.根据权利要求2所述的6H-苯并呋喃苯并吡喃_6_酮类化合物的制备方 法，其特征是，第一步为4-烷氧基-2，6- 二苄氧基苯乙炔与2-溴-4，5- 二苄氧基苯胺，在 氮气保护下采用钯催化剂和有机碱三乙胺作用下进行Sonogashira偶联反应得2_-4，5- 二苄氧基苯胺，反应温度为0-80°C。4.根据权利要求2或者3所述的6H-苯并呋喃苯并吡喃_6_酮类化合物 的制备方法，其特征是，第一步中所述钯催化剂为二氯化钯或者双三苯基膦二氯化钯。5.根据权利要求2所述的6H-苯并呋喃苯并吡喃_6_酮类化合物的制备 方法，其特征是，第二步为2--4，5- 二苄氧基苯 胺在酸性条件下在_15°C 0°C下滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化后在0°C 100°C下水解 得化合物2- -4，5- 二苄氧基苯酚。6.根据权利要求2所述的6H-苯并呋喃苯并吡喃_6_酮类化合物的制备方 法，其特征是，第三步中所述的羰基环合反应，其反应温度在20°C 120°C，压力为在2-15 大气压。7.根据权利要求2所述的6H-苯并呋喃苯并吡喃_6_酮类化合物的制备 方法，其特征是，第三步中所述的催化剂钯为二氯化钯。8.根据权利要求2所述的6H-苯并呋喃苯并吡喃_6_酮类化合物的制备 方法，其特征是，第四步中所述的加氢反应，其反应温度在0°C 100°C，压力为在5 50大 气压。9.根据权利要求2所述的6H-苯并呋喃苯并吡喃_6_酮类化合物的制备 方法，其特征是，第五步中所述的内酯化，其温度在20°C 120°C。10.一种根据权利要求1所述的6H-苯并呋喃苯并吡喃-6-酮类化合物的 应用，其特征在于，所述的6H-苯并呋喃苯并吡喃-6-酮类化合物具有雌激素 受体拮抗剂活性，用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌等与雌性激素有关的疾病。全文摘要本专利技术涉及的是一种药物
的6H-苯并呋喃苯并吡喃-6-酮类化合物及其制备方法和应用。该化合物分子结构式如下该化合物的制备方法采用2-溴-4，5-二苄氧基苯胺为原料与4-烷氧基-2，6-二苄氧基苯乙炔进行Sonogashira偶联反应，经重氮化水解得化合物，再经环合和脱保护等反应步骤制备3-烷氧基-1，8，9-三羟基-6H-苯并呋喃苯并吡喃-6-酮化合物，以下实施例中Sonogashira偶联反应所用的钯催化剂为二氯化钯，双三苯基瞵二氯化钯；羰基成环反应催化剂为二氯化钯。该化合物具有雌激素受体拮抗剂活性，用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌等与雌性激素有关的疾病。文档编号A61P35/00GK102093381SQ20111003325公开日2011年6月15日 申请日期2011年1月31日 优先权日2011年1月31日专利技术者张传祥, 徐德锋, 纪叶俊 申请人:上海交通大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种６Ｈ－苯并呋喃［３，２－ｃ］［１］苯并吡喃－６－酮类化合物，其特征在于，其分子结构式如下： ＊＊＊ 其中： Ｒ分别为：烷基、烯基、炔基和二烯烃基，最多为具有２０个碳原子的直链或支链烷基、烯基、炔基和二烯烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基和壬基； 或者Ｒ分别为：乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基和庚烯基； 或者Ｒ分别为：丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基； 或者Ｒ分别为：１，３－丁二烯烃基、１，３－戊二烯烃基和１，３－己二烯基等二烯烃基； 或者Ｒ分别为：１，３－丁二烯烃基、１，３－戊二烯烃基和１，３－己二烯基等二烯烃基； 或者Ｒ部分或完全氟化或被１－１０个卤原子、羟基、Ｃ１－Ｃ４烷氧基、Ｃ６－Ｃ１２芳基，其中所述芳基被１－３个卤原子取代；直链或支链部分或完全氟化烷基优先是三氟甲基或五氟乙基；对于芳基，合适的是经取代或未经取代的碳环或杂环基团，如苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、喹啉基，这些团选自卤素羟基、Ｃ１－Ｃ１０烷氧基、Ｃ１－Ｃ１０烷基、羰基、酯基、硝基、氰基取代。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐德锋，张传祥，纪叶俊，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：31
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