新的稠合呲唑基化合物制造技术

如右式的稠合吡唑基化合物，其中Ａ、Ａｒ↓［１］、Ａｒ↓［２］、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］如本文所定义。本发明专利技术还公开了含有有效量的上述稠合吡唑基化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
新的稠合呲唑基化合物的制作方法相关申请根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求在2004年3月26日提出的美国临时申请60/557,098的优先权。
技术介绍
癌症是因无法控制的细胞过度分裂所致的恶性组织异常肿块。癌细胞再生不受细胞分裂的正常约束。它们侵害并集中在(colonize)一般为其它细胞保留的区域。这些作用的组合在许多情况中使癌症为致命性的。化疗是癌症疗法中的标准方式之一。它对治疗无法手术的或转移形式的癌症而言特别重要。已经研发了许多化疗药。然而，对更有效的抗癌药仍然存在巨大需求。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术基于一组新的稠合吡唑基化合物抑制癌细胞生长这一令人意外的发现。本专利技术的一个方面涉及组I的稠合吡唑基化合物。这些化合物各自具有如下通式或其盐 其中A为 其中n为0、1、2或3；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一个为(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自独立地为Re、硝基、卤素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1与R2一起、或R3与R4一起、或R5与R6一起为-O(CH2)mO-；其中X为-O-、-S-、-NRa’-、-CRa’Rb’、-O-C(O)-或-C(O)-O-，Ra’和Rb’各自独立地为H、烷基、或芳基；Y为-C(O)ORc’、-NRc’Rd’、-C(O)NRc’Rd’、-SO3Rc’、-SO2NRc’Rd’、-SONRc’Rd’、或-P(O)(ORc’)(ORd’)，Rc’和Rd’各自独立地为H、烷基或芳基，或NRc’Rd’一起为含有1-3个杂原子的3-8元杂环；Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf独立地为H、烷基或芳基；m为0、1、2、3、4、5或6；p为0、1、2、3、4、5或6；且q为1、2、3、4、5或6。组I化合物的亚组(subset)的特征在于Ar2为2’-呋喃基。在这些化合物中的某些中，R3为H且R4为(CRaRb)pX(CRcRd)qY，其中X可以为-CRa’Rb’-、-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-或-C(O)-O-；且Y可以为-NRc’Rd’或-COOH。组I化合物的另一亚组的特征在于Ar1为苯基。在这些化合物中的某些中，A为CH2Ph且R3和R4之一为(CRaRb)pX(CRcRd)qY，其中X可以为-CRa’Rb’-、-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-或-C(O)-O-；且Y可以为-COOH或-NRc’Rd’。下面所示的是组I中的许多典型化合物琥珀酸一-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，钠盐；琥珀酸一-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，钠盐；琥珀酸一-[5-(1-苄基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-苄基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯； 琥珀酸一-[5-(1-苄基-6-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-苄基-5-甲基-1H-呋喃并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-苄基-1H-噻吩并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[4-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)苄基]酯；琥珀酸一-[5-(1-(4-氯-苄基)-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(6-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-(4-溴-苯基)-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；{2-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]-乙基}-二甲胺；[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]乙酸；5-[1-苄基-(5-甲基呋喃并[3，2-C]吡唑-3-基)呋喃-2-基甲氧基]乙酸；3-[5’-(β-二甲氨基乙氧基)甲基-2’-呋喃基]-5，6-亚甲二氧基-1-苄基吲唑；或琥珀酸一-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，铵盐。本专利技术的另一个方面涉及组II的稠合吡唑基化合物。这些化合物各自具有如下通式或其盐 其中A为H或烷基；Ar1和Ar2各自独立地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、或嘧啶基；且R1、R2、R3和R4中至少一个为(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自独立地为Re、硝基、卤素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1与R2一起、或R3与R4一起、或R5与R6一起为-O(CH2)mO-；其中X为-O-、-S-、-NRa’-、-CRa’Rb’、-O-C(O)-或-C(O)-O-，Ra’和Rb’各自独立地为H、烷基、或芳基；Y为-C(O)ORc’、-NRc’Rd’、-C(O)NRc’Rd’、-SO3Rc’、-SO2NRc’Rd’、-SONRc’Rd’、或-P(O)(ORc’)(ORd’)，Rc’和Rd’各自独立地为H、烷基或芳基，或NRc’Rd’一起为含有1-3个杂原子的3-8元杂环；Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf独立地为H、烷基或芳基；m为0、1、2、3、4、5或6；p为1、2、3、4、5或6；且q为1、2、3、4、5或6。组II化合物的亚组的特征在于Ar2为2’-呋喃基且R3和R4之一为(CRaRb)pX(CRcRd)qY。在这些化合物中的某些中，R3为H且R4为与呋喃基的5位结合的(CRaRb)pX(CRcRd)qY，其中X可以为-CRa’Rb’-、-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-、或-C(O)-O-；且Y可以为-COOH或-NRc’Rd’。组II化合物的另一亚组的特征在于Ar1为苯基。本专利技术的另一个方面涉及组III的稠合吡唑基化合物。这些化合物各自具有如下通式或其盐 其中A为 其中n为0、1、2或3；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、或嘧啶基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一个为(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自独立地为Re、硝基、卤素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1与R2一起、或R3与R4一起、或R5与R6一起为-O(CH2)mO-；其中X为-C(O)-N-；Y为-C(O)ORc’，Rc’为H、烷基、或芳基，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf独立地为H、烷基或芳基；m为0、1、2、3本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其盐：＊＊＊，其中Ａ为＊＊＊，其中ｎ为０、１、２或３；Ａｒ↓［１］、Ａｒ↓［２］和Ａｒ↓［３］各自独立地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，或嘧啶基；且Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［ ３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］中至少一个为（ＣＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］）↓［ｐ］Ｘ（ＣＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］）↓［ｑ］Ｙ，而其它的各自独立地为Ｒ↑［ｅ］、硝基、卤素、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ｅ］、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［ｅ］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｅ］Ｒ↑［ｆ］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＲ↑［ｅ］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＲ↑［ｅ］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＮ、或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↑［ｅ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｆ］，或者Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］一起、或Ｒ↓［３］与Ｒ↓［４］一起、或Ｒ↓［５］与Ｒ↓［６］一起为－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ－；其中Ｘ为－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ↑［ａ’］－、－ＣＲ↑［ａ’］Ｒ↑［ｂ’］、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－，Ｒ↑［ａ’］和Ｒ↑［ｂ’］各自独立地为Ｈ、烷基、或芳基；Ｙ为－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ｃ’］、－ＮＲ↑［ｃ’］Ｒ↑［ｄ’］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｃ’］Ｒ↑［ｄ’］、－ＳＯ↓［３］Ｒ↑［ｃ’］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ｃ’］Ｒ↑［ｄ’］、－ＳＯＮＲ↑［ｃ’］Ｒ↑［ｄ’］、或－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［ｃ’］）（ＯＲ↑［ｄ’］），Ｒ↑［ｃ’］和Ｒ↑［ｄ’］各自独立地为Ｈ、烷基或芳基，或ＮＲ↑［ｃ’］Ｒ↑［ｄ’］一起为含有１－３个杂原子的３－８元杂环；Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］、Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］各自独立地为Ｈ、卤素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］独立地为Ｈ、烷基或芳基；ｍ为０、１、２、３、４、５或６；ｐ为０、１、２、３、４、５或６；且ｑ为１、２、３、４、５或６。...

【技术特征摘要】
US 2004-3-26 60/557,098;US 2004-11-29 10/999,1391.下式的化合物或其盐 其中A为 其中n为0、1、2或3；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，或嘧啶基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一个为(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自独立地为Re、硝基、卤素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1与R2一起、或R3与R4一起、或R5与R6一起为-O(CH2)mO-；其中X为-O-、-S-、-NRa’-、-CRa’Rb’、-O-C(O)-或-C(O)-O-，Ra’和Rb’各自独立地为H、烷基、或芳基；Y为-C(O)ORc’、-NRc’Rd’、-C(O)NRc’Rd’、-SO3Rc’、-SO2NRc’Rd’、-SONRc’Rd’、或-P(O)(ORc’)(ORd’)，Rc’和Rd’各自独立地为H、烷基或芳基，或NRc’Rd’一起为含有1-3个杂原子的3-8元杂环；Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf独立地为H、烷基或芳基；m为0、1、2、3、4、5或6；p为0、1、2、3、4、5或6；且q为1、2、3、4、5或6。2.权利要求1所述的化合物，其中Ar2为2’-呋喃基。3.权利要求2的所述的化合物，其中R3为H且R4为与呋喃基的5位连接的(CRaRb)pX(CRcRd)qY。4.权利要求3所述的化合物，其中X为-CRa’Rb’-且Y为-NRc’Rd’。5.权利要求3所述的化合物，其中X为-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-、或-C(O)-O-。6.权利要求5所述的化合物，其中X为-O-或-O-C(O)-。7.权利要求6所述的化合物，其中Y为-COOH或-NRc’Rd’，其中Rc’和Rd’各自独立地为H或烷基。8.权利要求1所述的化合物，其中Ar1为苯基。9.权利要求8所述的化合物，其中A为CH2Ph。10.权利要求9所述的化合物，其中R3和R4之一为(CRaRb)pX(CRcRd)qY。11.权利要求10所述的化合物，其中X为-CRa’Rb’-且Y为-NRc’Rd’。12.权利要求10所述的化合物，其中X为-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-或-C(O)-O-。13.权利要求12所述的化合物，其中X为-O-或-O-C(O)-。14.权利要求13所述的化合物，其中Y为-COOH或-NRc’Rd’，其中Rc’和Rd’各自独立地为H或烷基。15.权利要求14所述的化合物，其中Ar2为呋喃基。16.权利要求1所述的化合物，其中该化合物为琥珀酸一-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，钠盐；琥珀酸一-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，钠盐；琥珀酸一-[5-(1-苄基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-苄基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-苄基-6-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-苄基-5-甲基-1H-呋喃并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-苄基-1H-噻吩并[3，2-C]吡唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[4-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)苄基]酯；琥珀酸一-[5-(1-(4-氯-苄基)-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(6-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；琥珀酸一-[5-(1-(4-溴-苯基)-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯；{2-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]-乙基}-二甲胺；[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]乙酸；5-[1-苄基-(5-甲基呋喃并[3，2-C]吡唑-3-基)呋喃-2-基甲氧基]乙酸；3-[5’-(β-二甲氨基乙氧基)甲基-2’-呋喃基]-5，6-亚甲二氧基-1-苄基吲唑；或琥珀酸一-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲基]酯，铵盐。17.下式的化合物或其盐 其中A为H或烷基；Ar1和Ar2各自独立地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、或嘧啶基；且R1、R2、R3和R4中至少一个为(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自独立地为Re、硝基、卤素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1与R2一起、或R3与R4一起、或R5与R6一起为-O(CH2)mO-；其中X为-O-、-S-、-NRa’-、-CRa’Rb’、-O-C(O)-或-C(O)-O-，Ra’和Rb’各自独立地为H、烷基、或芳基；Y为-C(O)ORc’、-NRc’Rd’、-C(O)NRc’Rd’、-SO3Rc’、-SO2NRc’Rd’、-SONRc’Rd’、或-P(O)(ORc’)(ORd’)，Rc’和Rd’各自独立地为H、烷基或芳基，或NRc’Rd’一起为含有1-3个杂原子的3-8元杂环；Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf独立地为H、烷基或芳基；m为0、1、2、3、4、5或6；p为1、2、3、4、5或6；且q为1、2、3、4、5或6。18.权利要求17所述的化合物，其中Ar2为2’-呋喃基。19.权利要求18的所述的化合物，其中R3为H且R4为与呋喃基的5位连接的(CRaRb)pX(CRcRd)qY。20.权利要求19所述的化合物，其中X为-CRa’Rb’-且Y为-NRc’Rd’。21.权利要求19所述的化合物，其中X为-O-、-S-、-NRa’-、-O-C(O)-、或-C(O)-O-。22.权利要求21所述的化合物，其中X为-O-。23.权利要求22所述的化合物，其中Y为-COOH或-NRc’Rd’，其中Rc’和Rd’各自独立地为H或烷基。24.权利要求17所述的化合物，其中Ar1为苯基。25.下式的化合物或其盐 其中A为 其中n为0、1、2或3；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、或嘧啶基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一个为(CRaRb)pX(CRcRd)qY，而其它的各自独立地为Re、硝基、卤素、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRf、-(CH2)mORe、-(CH2)mSRe、-(CH2)mCN、或-(CH2)mNReC(O)Rf，或者R1与R2一起、或R3与R4一起、或R5与R6一起为-O(CH2)mO-；其中X为-C(O)-N-；Y为-C(O)ORc’，Rc’为H、烷基、或芳基，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、烷基、或芳基；Re和Rf独立地为H、烷基或芳基；m为0、1、2、3、4、5或6；p为0、1、2、3、4、5或6；且q为1、2、3、4、5或6。26.权利要求25所述的化合物，其中Ar2为2’-呋喃基。27.权利要求26所述的化合物，其中R3和R4之一为(CRaRb)pX(CRcRd)qY。28.权利要求27的所述的化合物，其中R3为H且R4为与呋喃基的5位连接的(CRaRb)pX(CRcRd)qY。29.权利要求28所述的化合物，其中A为CH2Ph。30.权利要求29所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭盛助，李芳裕，邓哲明，黄丽娇，周立琛，顾记华，潘秀玲，
申请(专利权)人：永信药品工业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]