降低血脂的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种降低血脂优异的药物组合物。该药物组合物含有ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂和胆汁酸类。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类的用于降低血脂的药物组合物。
技术介绍
他汀类药物是在体内特异地且竞争性地抑制HMG-CoA还原酶、降低血中胆固醇量的药物。另外，胆汁酸成分已知的作用有改善胆汁郁积作用、溶解胆固醇类胆结石的作用、抑制胆固醇从肠管吸收的作用等(例如参照，日本医药品集2002，日本医药情报中心编，じほぅ)。另一方面，在一些文献中，关于他汀类药物与胆汁酸成分的并用，大部分是关于溶解胆固醇胆结石的疗法，其他的也有报道关于固某种原因阻碍了胆汁向十二指肠流出而引发的胆汁性肝病、胆汁性肝硬化、胆汁郁积性黄疸、继发性高胆固醇血症等的治疗的文献。下面列举按照用途区分的他汀类药物与胆汁酸成分并用的例子。1)普伐他汀(pravastatin)与熊脱氧胆酸并用溶解胆固醇胆结石的疗法(例如参照，新药与临床，Vol.43 No.1 1994 p.101-105)。2)辛伐他汀(simvastatin)与熊脱氧胆酸并用溶解胆固醇胆结石的疗法(例如参照，诊疗与临床，Vol.33 No.10 1996 p.1477-1488)。3)洛伐他汀(lovastatin)与熊脱氧胆酸并用进一步降低胆固醇饱和指数(参照Gastroenterology，Vol.98 1990 p.1572-1576)。4)普伐他汀与鹅去氧胆酸并用治疗脑腱性黄瘤病和阿希利斯跟腱肥厚(例如参照，日本临床代谢学会纪录，Vol.29 1992 p.184-185)。5)辛伐他汀与熊脱氧胆酸并用表明对胆汁郁积性肝病的治疗有用(参照Gut，Vo l.44 No.3 1999 p.552-556)。6)普伐他汀与熊脱氧胆酸并用治疗高脂血症(参照，动脉硬化，Vol.201992 p.857)。胆汁酸类与他汀类药物并用时，胆汁中的胆固醇浓度进一步降低，因此是与对胆结石溶解疗法有用的评价一致，不存在相对立的见解和数据。另一方面，在报告了他汀类药物剂与胆汁酸类并用时对血脂的影响的公知文献中，结果与上述评价不同。例如，有以下报告，但是见解并不一致，在有胆结石等胆管系疾病时，是无效的报告(新药与临床，Vol.43 No.11994 p.101-105和诊疗与临床，Vol.33 No.10 1996p.1477-1488)以及是有效的报告(J.Gastroenterology Vol.29 1994p.44-55、Lancet Vol.336 1990 pl196和日本消化器病学会杂志Vol.90 1993 p.539)。另外有以下报告，但是见解并不一致，在无胆结石的非家族性高胆固醇血症患者和健康正常人时，是无效的报告(Gastroenterology，Vol.98 1990 p.1572-1576、日本临床代谢学会纪录，Vol.29 1992p.184-185和Gut，Vol.44 No.3 1999 p.552-556)、和是有效的报告(动脉硬化，Vol.20 1992 p.857)。即，可以说从公知文献来推断他汀类药物与胆汁酸类并用时对血脂的影响是困难的。
技术实现思路
本专利技术人鉴于上述现状，经过专心研究，可以仅通过对种差、年龄、饲料成分、饲养环境进行良好管理的动物实验来判断他汀类药物与胆汁酸的并用效应。其结果，发现了他汀类药物与胆汁酸成分并用可以显著地降低血脂，以至完成了本专利技术。HMG-CoA还原酶抑制剂是长期服用的治疗药物，因此希望用小剂量就能得到降血脂作用。另外，对于具有胆汁郁积症或胆结石的高脂血症患者或动物，单次给药就能有效治疗是较为理想的。本专利技术提供(1)含有HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类的用于降低血脂的药物组合物，(2)根据(1)中的组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是选自普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀(fluvastatin)、立伐他汀(rivastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)中的1种或2种或以上，(3)根据(1)中的组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀和/或阿托伐他汀的组合物，(4)根据(1)中的组合物，胆汁酸类是选自熊脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、胆盐、胆汁浸膏(bile extract)、熊胆和牛黄中的1种或2种或以上，(5)根据(1)中的组合物，胆汁酸类是熊脱氧胆酸，(6)根据(1)中的组合物，其用于预防或治疗高脂血症或动脉硬化。进一步，本专利技术提供(7)HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类的联合疗法，其通过同时或以规定时间间隔分别给药HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类，以使血脂降低，和(8)HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类的并用，其用于改善血脂。进一步，本专利技术提供(9)通过同时或以规定时间间隔分给药HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类使血脂降低的方法。上述(9)中优选的方法是(10)根据(9)中所记载的方法，该方法用于治疗或预防由高血脂浓度引起的疾病，和(11)根据(9)中所记载的方法，该方法用于治疗或预防高脂血症或动脉硬化。作为本专利技术组合物成分之一的HMG-CoA还原酶抑制剂是特异性地且竞争性地抑制胆固醇生物合成限速酶HMG(3-羟基-3-甲基戊二酰)-CoA还原酶的药物，由于可使血中胆固醇降低，本来是用作高脂血症的治疗药物。作为这种HMG-CoA还原酶抑制剂，包含全部来自微生物的天然物质、由其衍生的半合成物质、以及全合成化合物，例如可以是以下的他汀化合物，特开昭57-2240号(USP4346227)中所记载的(+)-(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羟基-2-甲基-8-[(S)-2-甲基丁酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸(以下简称为普伐他汀)、特开昭57-163374号(USP4231938)中记载的(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯(以下简称为洛伐他汀)、特开昭56-122375号(USP4444784)中记载的(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基2，2-二甲基丁酸酯(以下简称为辛伐他汀)、特表昭60-500015号(USP4739073)中记载的(±)(3R*，5S*，6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸(以下简称为氟伐他汀)、特开平1-216974号(USP5006530)中记载的(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-二-(1-甲基乙基)-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸(以下简称为立伐他汀)、特开平3-58967号(USP5273995)中记载的(3R，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基氨基羰基-1H-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(以下简称为阿托伐他本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其含有ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂和胆汁酸类，用于降低血脂。

【技术特征摘要】
JP 2002-8-8 231618/20021.一种药物组合物，其含有HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类，用于降低血脂。2.根据权利要求1的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是选自普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、立伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀中的1种或2种或以上。3.根据权利要求1的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀和/或阿托伐他汀。4.根据权利要求1的药物组合物，胆汁酸类是选自熊脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、胆盐、胆汁浸膏、熊胆和牛黄中的1种或2种或以上。5.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：近藤达仁，高木郁夫，中山正人，鸟住保博，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[]