3-羟基丁酸及其衍生物的新用途制造技术

本发明专利技术公开了３－羟基丁酸及其衍生物和类似物的新用途。本发明专利技术发明专利技术人通过体内、外实验证实，３－羟基丁酸及其衍生物可以调整骨代谢，具有疗效确切、无毒副作用等优点，可以用于防治骨质减少（ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ）、骨质疏松症、重度骨质疏松症以及相关骨折等骨质疏松症的食品添加剂或药物。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及3-羟基丁酸及其衍生物在医药或食品添加剂领域的新用途。
技术介绍
随着世界人口结构的老龄化，老年人的医疗保健正日益受到社会的广泛重视。世界卫生组织的统计表明，目前骨质疏松症的发病率已在世界常见多发病中跃居到第7位，世界上患者总数超过2亿人，其中仅美国、西欧和日本就有7500多万人，每年治疗及住院费用高达250亿美元(Consensus Development ConferenceProphylaxisand Treatment of osteoporosis.Am J Med 90(1991)107-110)。而据我国流行病学调查报告，骨质疏松症50-60岁发病率为21％，60-70岁发病率为58％，70-80岁发病率为100％。尤其是绝经后妇女，骨质疏松症和骨折并发症发病率更高，男女比率约1∶8(朱汉民.老年骨质疏松症在我国的流行趋势.实用老年医学14(2000)115-118)。目前，骨质疏松症已经成为包括我国在内的各个国家面临的严峻问题。世界健康组织已经宣布2000-2010年这十年为骨和关节疾病的十年。骨质疏松症是由于人体骨质吸收和骨质形成失衡所产生的一组疾病，其特征为骨量减少、骨的微观结构退化，根据其产生的主要病因分为老年性骨质疏松症和绝经后妇女骨质疏松症二类。目前治疗骨质疏松症常使用的药物主要有1)抑制骨吸收的药物主要有钙剂、雌激素、降钙素、维生素D、异丙氧黄酮类和二磷酸盐类药物等；2)促进骨形成的药物包括有甲状旁腺激素、生长激素及某些生长因子、氟化物、维生素K2、雄激素和蛋白同化激素等；3)中药类目前国内使用较多的为滋阴补肾类药物(郭世绂，罗先正，邱贵兴主编，骨质疏松基础与临床天津科学技术出版社2001)。西欧国家的一项研究表明在经诊断患骨质疏松症病人中的接受人群中，48.5％采用补钙；25％使用降钙素；19％服用双膦酸盐类；9％采用激素替代治疗。但是这些疗法目前都存在或多或少的问题，比如雌激素诱发肿瘤，双膦酸盐不能促进成骨，补钙剂的吸收以及增加骨的脆性问题等等，使得当前寻找一种方便有效、副作用小的治疗骨质疏松药物成为迫在眉睫的任务。(R)-3-羟基丁酸((R)-3-hydroxybutyrate)是哺乳动物体内由肝脏内的长链脂肪酸代谢而产生的，作为主要的酮体存在于血浆和外周组织中，人体血浆和组织内的(R)-3-羟基丁酸水平正常情况下保持在0.1mM(Robinson，AM，Williamson，DH.Physiol Rev 60(1980)143-187)。很长时间内(R)-3-羟基丁酸被公认为体内重要的能量代谢和利用的中间产物之一(Mackey，EM.J Clin Endocrinol 3(1943)101-110)，后来(R)-3-羟基丁酸就被发现与体内能量代谢紊乱、糖尿病等重大疾病密切相关(Manfred J.Muller，et al.J.Clin.Invest.74(1984)249-261；BarbaraPlecko，et al.Pediatric Research 52(2002)301-306)。因为(R)-3-羟基丁酸具有很好的穿透性并且能快速地扩散到外周组织，已有文献报道使用外源的(R)-3-羟基丁酸(口服或者注射)来治疗一些疾病及损伤，如出血性休克(Katayama，M，Hiraide，A，Sugimoto，H，Yoshioka，T，Sugimoto，T.JPEN J Parenter Enteral Nutr18(1994)442-446；Hiraide，A，Katayama，M，Mizobata，Y，Sugimoto，H，Yoshioka，T，Sugimoto，T.Eur Surg Res 23(1991)250-255)，心肌损伤(Zhitian Zou，et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol 283(2002)H1968-H1974)，大面积烧伤(Mizobata，Y，Hiraide，A，Katayama，M，Sugimoto，H，Yoshioka，T，Sugimoto，T.Surg Today26(1996)173-178)和脑供氧不足，缺氧症以及缺血症(Suzuki，M，Suzuki，M，Sato，K，et al.Jpn J Pharmacol 87(2001)143-150)。在这些情况下，(R)-3-羟基丁酸改善了组织损伤，蛋白代谢以及代谢紊乱。另有报道说(R)-3-羟基丁酸可以校正线粒体能量产生的缺陷，并且估计(R)-3-羟基丁酸不是通过减轻线粒体复合物I的抑制，而是通过一种依赖线粒体复合物II(琥珀酸-泛醌氧化还原酶)的机理来加强氧化磷酸化实现的(Kim T.et al.J.Clin.Invest.112(2003)892-901)。这些证据都表明(R)-3-羟基丁酸对于压力诱导的不同疾病的可能的治疗功效(Veech，RL，Chance，B，Kashiwaya，Y，Lardy，HA，Cahill，GF，Jr.IUBMB Life 51(2001)241-247)。而且，已有实验表明(R)-3-羟基丁酸可以减少人类阿尔兹默症和帕金森症模式的神经细胞系的细胞死亡(Kashiwaya，Y.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.97(2000)5440-5444)。体内血浆中(R)-3-羟基丁酸水平的提高可以改善患有记忆紊乱相关疾病(如阿尔兹默症和帕金森症)老年人的认知功能(Mark A.Reger，et al.Neurobiology of Aging 25(2004)311-314)。另外，(R)-3-羟基丁酸还被发现可以通过抑制细胞凋亡来改善角膜上皮的损伤(Shigeru N.et a1.IOVS 44(2003)4682-4688)。近期的一篇专利(WO2004108740)描述了(R)-3-羟基丁酸除了具有营养功能之外，还具有治疗许多疾病的作用，该专利将(R)-3-羟基丁酸的作用概括如下1、可以治疗许多得益于酮体水平提高的疾病(如包括癫痫和肌阵挛的神经紊乱疾病以及包括阿尔兹默症和痴呆等的神经退化性疾病)； 2、通过氧化辅酶Q来减少自由基伤害(如缺血症)；3、加强代谢效率(提高训练效率以及运动成绩，治疗供养不足、心绞痛、心肌梗塞等)；4、治疗如癌症尤其是脑癌(如星细胞瘤等)相关的疾病；5、对于糖代谢紊乱(如I型糖尿病、II型糖尿病、低血糖低酮体症等)具有很好的疗效。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供3-羟基丁酸及其衍生物的新用途。本专利技术专利技术人通过实验证实，3-羟基丁酸，3-羟基丁酸盐，3-羟基丁酸衍生物，和/或3-羟基丁酸类似物在体外具有促进成骨细胞骨形成的活性；体内动物实验表明，给药组与模型组大鼠相比，大鼠的骨密度明显增加，血清骨钙素，雌二醇水平有明显的提高，结果表明该药物可有效抑制过高的骨转换率，促进骨形成而发挥抗骨质疏松作用；给药组大鼠的骨钙、骨磷含量与模型组相比均显著增加，结果表明该药物可促进骨矿物质在骨的沉积，提高大鼠骨矿含量和骨密度，而且可以促进骨结构的再建，改善骨的内部结构，从而使骨组织的承载能力增强而降低骨折的发生，说明3-羟基丁酸，3-羟基丁酸盐，3-羟基丁酸衍生本文档来自技高网...

【技术保护点】
３－羟基丁酸，３－羟基丁酸盐，３－羟基丁酸衍生物，和／或３－羟基丁酸类似物在制备防治骨质疏松症的药物或食品添加剂中的应用。

【技术特征摘要】
1.3-羟基丁酸，3-羟基丁酸盐，3-羟基丁酸衍生物，和/或3-羟基丁酸类似物在制备防治骨质疏松症的药物或食品添加剂中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述3-羟基丁酸为(R)-3-羟基丁酸。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述3-羟基丁酸衍生物选自(R)-3-羟基丁酸酯的单纯寡聚物、共聚寡聚物，聚(R)-3-羟基丁酸酯，和(R)-3-羟基丁酸共聚物中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述(R)-3-羟基丁酸的单纯寡聚物或共聚寡聚物或所述单纯寡聚物和共聚寡聚物的混合物中单体数量小于100个，优选为平均分子量不超过1000g/mo...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国强，邹冰，吴琼，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]