15‑羟基脱氢松香烷及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种15‑羟基脱氢松香烷及其中间体的制备方法，所述方法包括将化合物1转化为化合物5，将化合物5转化为化合物8的步骤。本发明专利技术制备化合物8的方法，通过工艺路线的不断筛选，解决了现有合成路线在溴化氢加成这步，当放大投料量时反应杂质明显增多，导致产品无法从冰醋酸溶液中析出的问题。并且，本发明专利技术方法每步收率都较高，易于放大，适合于工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
15-羟基脱氢松香烷及其中间体的制备方法
本专利技术涉及15-羟基脱氢松香烷及其中间体的制备方法。
技术介绍
松香是一种重要的化工原料，广泛应用于肥皂、造纸、油漆、橡胶等行业。松香是多种树脂酸和少量脂肪酸以及中性物质的混合物，其中松香酸是主要成分，具有三环二萜结构，松香酸在工业上具有广泛的应用。近年来，研究表明松香酸及其衍生物具有重要的生物学功能。化合物8是制备松香酸衍生物的关键中间体：CN104370745A和CN105001049A均报道了化合物8的制备路线，然而在溴化氢加成这步，当放大投料量时反应杂质明显增多，导致产品无法从冰醋酸溶液中析出，而产品、未反应原料与杂质的极性均很小，对产品的纯化变得十分困难，收率极低。因此，有必要对制备化合物8的方法进行改进。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供一种制备化合物8所示化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将化合物1转化为化合物5；(2)将化合物5转化为化合物8。进一步地，所述步骤(1)包括以下步骤：a、将化合物1与溴化氢反应，制备得到化合物2；b、在碱性环境下，将化合物2转化为化合物3；c、将化合物3转化为化合物4；d、将化合物4转化为化合物5。进一步地，所述步骤a中，溶剂为乙酸，优选的反应温度为20～30℃。进一步地，所述步骤b中，所用的碱为LiOH，溶剂为二甲基甲酰胺；优选的反应温度为80℃。进一步地，所述步骤c中，包括将化合物3与碘乙烷在碱性环境下反应的步骤；优选的，所用的碱为碳酸钾，溶剂为丙酮；进一步优选的反应温度为60℃。进一步地，所述步骤d中，包括将化合物4与LiAlH4反应的步骤；优选的，溶剂为四氢呋喃；进一步优选的反应温度为20～30℃。进一步地，所述步骤(2)包括以下步骤：e、将化合物5转化为化合物6；f、将化合物6转化为化合物7；g、将化合物7转化为化合物8。进一步地，所述步骤e中，包括将化合物5与对甲基苯磺酰氯反应的步骤；优选的，所述的溶剂选自二氯甲烷、吡啶、四氢呋喃、乙腈，更优选吡啶；进一步优选的反应温度为20～30℃。进一步地，所述步骤f中，包括将化合物6与碘化钠和锌粉反应的步骤；优选的，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺，优选六甲基磷酰三胺；进一步优选的反应温度为105℃。进一步地，所述步骤g中，包括将化合物7与SeO2反应的步骤；优选的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈，更优选四氢呋喃；进一步优选的反应温度为0℃。本专利技术的制备化合物8的方法，通过工艺路线的不断筛选，解决了现有合成路线在溴化氢加成这步，当放大投料量时反应杂质明显增多，导致产品无法从冰醋酸溶液中析出的问题。并且，本专利技术方法每步收率都较高，易于放大，适合于工业化大规模生产。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式下述实施例中：松香酸1购于安耐吉化学；氢氧化锂、氢化铝锂、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、丙酮、吡啶、四氢呋喃、碳酸钾、对甲苯磺酰氯、过氧化叔丁醇、冰醋酸、碘乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、33％氢溴酸等购于成都市科龙化工试剂厂；锌粉、碘化钠、六甲基磷酰三胺、氯铬酸吡啶嗡盐、二氧化硒等试剂购于成都瑞欧克科技有限公司。试验中所应用的试剂除特殊说明外，其余均为市面所售分析纯，无水试剂与溶剂均按要求处理；薄层层析所用的硅胶预制板为青岛海洋化工有限公司所生产的硅胶GF254预制板；快速硅胶柱层析采用青岛海洋化工厂生产的硅胶H。实施例1化合物8的合成路线如下：(a)33％HBr/AcOH,rt.,6h,81％；(b)LiOH,N,N-二甲基甲酰胺,80℃,7h,100％；(c)EtI,K2CO3,丙酮,60℃,3h,98％；(d)LiAlH4,四氢呋喃,rt.,3h,92％；(e)TsCl,吡啶,rt,5h,80％；(f)Zn,NaI,六甲基磷酰三胺,105℃,6h,75％；(g)SeO2,四氢呋喃,0℃,5-10h,80％。1、二溴化物(2)的合成将化合物(1)(20.00g，66.40mmol)溶于64ml冰醋酸中，冰浴下滴加33％HBr/AcOH溶液(64ml，132.80mmol)，室温搅拌6h，析出大量固体，TLC显示原料完全反应。过滤，滤饼经冰醋酸洗涤至近白色，真空干燥过夜，得固体(25.00g，收率81％)，未经纯化直接投下一步。2、脱溴化物(3)的合成将二溴化物(2)(12.00g，25.88mmol)溶于244mlN,N-二甲基甲酰胺中，在常温搅拌下加入LiOH(2.64g，64.72mmol)，升温至80℃，反应液基本呈无色透明，随着反应的进行，反应液又变为深褐色，反应7h，TLC显示完全反应。旋去N,N-二甲基甲酰胺，加水用稀盐酸将反应液的pH调至2～3，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得淡黄色油状物，真空干燥过夜，收率定量。未经纯化直接投下一步。3、化合物(4)的合成将化合物(3)(15.00g，49.67mmol)用150ml丙酮溶解，常温下加入K2CO3(20.00g)，搅拌反应15min。将碘乙烷(11.12ml，149.01mmol)逐滴加入到反应液中，升温至60℃，随着反应的进行反应液变为乳黄色。反应24h，TLC显示完全反应。旋尽丙酮，加水，用乙酸乙酯提取3次，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝20：1)纯化得淡黄色固体(16.15g，收率98％)。4、化合物5的合成将化合物(4)(16.00g，48.78mmol)用50ml四氢呋喃溶解，在冰浴搅拌下加入到氢化铝锂(7.00mg,195.12mmol)的50ml四氢呋喃混合液中，有气体产生，室温搅拌反应3h，TLC显示完全反应。冰浴下用稀盐酸将pH调至6，过滤。旋尽滤液，加水，用乙酸乙酯提取3次，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得无色透明油状物(13.45g，收率92％)。5、化合物6的合成将化合物(5)(13.00g，45.14mmol)和TsCl(52.00g，270.8mmol)在100ml吡啶中室温搅拌反应5h，TLC显示完全反应。旋去吡啶，加水，用二氯甲烷提取3次，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝60：1)纯化得无色透明透明油状物(15.87g，收率80％)。6、化合物7的合成将化合物(6)(0.05g，0.11mmol)的1ml六甲基磷酰三胺溶液逐滴加入到NaI(0.08g,0.54mmol)和Zn(0.07g,1.07mmol)中，升温至105℃搅拌反应6h，TLC显示完全反应。用石油醚(乙酸乙酯不好分层)提取3次，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝60：1)纯化得无色透明油状物(0.02g，收率75％)。7、化合物8的合成将化合物(7)(0.37g，1.36mmol)溶于265ml四氢呋喃中，原料完全溶解，在0℃下加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备化合物8所示化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物8所示化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：(1)将化合物1转化为化合物5；(2)将化合物5转化为化合物8。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)包括以下步骤：a、将化合物1与溴化氢反应，制备得到化合物2；b、在碱性环境下，将化合物2转化为化合物3；c、将化合物3转化为化合物4；d、将化合物4转化为化合物5。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤a中，溶剂为乙酸，优选的反应温度为20～30℃。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤b中，所用的碱为LiOH，溶剂为二甲基甲酰胺；优选的反应温度为80℃。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤c中，包括将化合物3与碘乙烷在碱性环境下反应的步骤；优选的，所用的碱为碳酸钾，溶剂为丙酮；进一步优选的反应温度为60℃。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤d中，包括将化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱珊，王周玉，刘思言，姚昊，何彦颖，陈泉龙，
申请(专利权)人：西华大学，
类型：发明
国别省市：四川,51