PI3-K抑制剂的新用途及组合物制造技术

本发明专利技术发现ＰＩ３－Ｋ抑制剂、ＭＡＰＫ抑制剂可以明显改善哺乳动物心力衰竭心功能。本发明专利技术还发现ＰＩ３－Ｋ抑制剂、ＭＡＰＫ抑制剂与哺乳动物心力衰竭治疗药物ｒｈＮＲＧ联合使用，可以明显改善哺乳动物心力衰竭心功能，两者有协同作用。本发明专利技术提供了用于预防、治疗或延缓哺乳动物尤其是人类心脏病的方法及组合物。具体说，本发明专利技术提供了ＰＩ３Ｋ抑制剂、ＭＡＰＫ抑制剂用于预防、治疗或延缓哺乳动物心脏病方法及组合物，该方法包括对需要或希望预防、治疗或延缓的哺乳动物施用有效量的ＰＩ３Ｋ抑制剂、ＭＡＰＫ抑制剂或与其它哺乳动物心脏病治疗药物联合使用，以预防、治疗或延缓所述心脏病。

【技术实现步骤摘要】
PI3-K抑制剂的新用途及组合物
：本专利技术发现PI3-K抑制剂、MAPK抑制剂可以明显改善哺乳动物心力衰竭心功能。本专利技术还发现PI3-K抑制剂、MAPK抑制剂与哺乳动物心力衰竭治疗药物rhNRG联合使用，可以明显改善哺乳动物心力衰竭心功能，两者有协同作用。本专利技术提供了用于预防、治疗或延缓哺乳动物尤其是人类心脏病的方法及组合物。具体说，本专利技术提供了PI3K抑制剂、MAPK抑制剂用于预防、治疗或延缓哺乳动物心脏病方法及组合物，该方法包括对需要或希望预防、治疗或延缓的哺乳动物施用有效量的PI3K抑制剂、MAPK抑制剂或与其它哺乳动物心脏病治疗药物联合使用，以预防、治疗或延缓所述心脏病。
技术介绍
：有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，属丝氨酸/苏氨酸残基激酶，广泛存在于真核细胞。MAPK超家族蛋白质的磷酸化-去磷酸化状态对生命过程起重要的调节作用。研究表明MAPK信号传导途径对细胞的生长、增殖、分裂、分化、迁移及死亡、炎性细胞因子和多种类型的细胞应激信号起重要的作用(Cobb，M.H.Prog.Biophys.Mol.Biol.71，479-500.1999；Garrington，T.P.and Johnson，G.L.Curr.Opin.Cell Biol.11，211-218，1999；Lewis，T.S.et al.Adv.Cancer Res.74，49-139，1998；Schaeffer，H.J.and Weber，M.J.Mol.Cell Biol.19，2435-2444，1999；Whitmarsh，A.J.andDavis，R.J.Trends Biochem.Sci.23，481-485，1998)。WO0039075发现MAPK信号传导途径与心肌细胞分化、心肌细胞中的肌原纤维节、细胞骨架结构、或心肌细胞间连接的重新构建有关。但抑制MAPK信号传导途径对心肌及心功能的影响未见报告。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphotidylinositol 3-kinase，PI3K)包括p85及110KD构成的异源二聚体复合物。PI3K催化磷脂酰肌醇(phosphotidylinositol，PI)形成3，4-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3，4 bisphosphate，PI(3，4)P2)和3，4，5-三磷酸肌醇(phosphatidylinositol 3，4，5 trisphosphate，PI(3，4，5)P3)，这两种磷酸肌醇可作为胞内信号蛋白从而引发相应的生物学效应。在PI3K细胞信号传导中胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体结合，激活质膜上-->的磷脂酶C(PLC-β)，使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DG)两个第二信使。IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高，激活各类依赖钙离子的蛋白。因此，IP3在细胞内的钙调节起重要的作用。DG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)，PKC以非活性形式分布于细胞溶质中，引发相应的生物学效应如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等(Kazlauskas and Cooper Cell 58：1121.1989；Coughlin et al.Science 243，1191.1989；Whitman et al Nature 332，644.1988；Kaplan et al.Cell50：1021.1987；Fukui and Hanafusa Mol.Cell.Biol.9，1651.1989；Carpenter et al.J.Biol.Chem.265，19704.1990)。Kodama研究发现，由gp130介导的PI3K信号传导与心肌肥大有关(Kodama F，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.279，1635.2000)。许多疾病与细胞信号传导异常有关，原因可能是因为信息分子异常、受体信号传导异常、G蛋白信号传导异常、细胞内信号传导异常或多环节细胞信号传导异常引起。同时，由于人体内不同的细胞信号途径之间存在广泛交叉，不同刺激可引起相同的病理反应或疾病。例如心肌肥大的发病过程中，心肌负荷过重引起的机械刺激，神经体液调节产生的去甲肾上腺素、血管紧张素等，可通过不同的信号传导蛋白的传递，最终引起相同的病理反应-心肌肥大。而同一刺激也可作用于不同的受体，引起不同的反应导致不同的病理反应。因此针对细胞传导异常的不同原因，如调整细胞外信息分子的水平，或针对受体的过度激活或不足，可分别采用受体抑制剂或受体激动剂调节受体的结构和功能达到治疗目的。本专利技术发现通过抑制PI3-K信号传导途径改善心力衰竭病情和预后是有益的。本专利技术还发现PI3-K抑制剂与哺乳动物心力衰竭治疗药物rhNRG联合使用，可以明显改善哺乳动物心力衰竭心功能，两者有协同作用。从而提供了PI3-K抑制剂在用于预防、治疗或延缓哺乳动物尤其是人类心脏病、心力衰竭的新用途及组合物。本专利技术发现通过抑制MAPK信号传导途径改善心力衰竭病情和预后是有益的。本专利技术还发现MAPK抑制剂与哺乳动物心力衰竭治疗药物rhNRG联合使用，可以明显改善哺乳动物心力衰竭心功能，两者有协同作用。从而提供了MAPK抑制剂在用于预防、治疗或延缓哺乳动物尤其是人类心脏病、心力-->衰竭的新用途及组合物。专利技术概述：本专利技术发现PI3-K抑制剂可明显改善哺乳动物心力衰竭心功能，可提高哺乳动物EF值。本专利技术还发现PI3-K抑制剂与哺乳动物心力衰竭治疗药物rhNRG联合使用，可明显改善哺乳动物心力衰竭心功能，两者有协同作用。本专利技术提供了PI3-K抑制剂在用于预防、治疗或延缓哺乳动物尤其是人类心脏病、心力衰竭的新用途及组合物。本专利技术涉及PI3-K抑制剂在用于预防、治疗或延缓哺乳动物尤其是人类心脏病、心力哀竭药物的组合物。本专利技术发现MAPK抑制剂可明显改善哺乳动物心力衰竭心功能，可提高哺乳动物EF值。本专利技术还发现MAPK抑制剂与哺乳动物心力衰竭治疗药物rhNRG联合使用，可明显改善哺乳动物心力衰竭心功能，两者有协同作用。本专利技术提供了MAPK抑制剂在用于预防、治疗或延缓哺乳动物尤其是人类心脏病、心力衰竭的新用途及组合物。本专利技术涉及MAPK抑制剂在用于预防、治疗或延缓哺乳动物尤其是人类心脏病、心力衰竭药物的组合物。附图说明：图1.Wortmannin对大鼠左心室细胞PI3K信号传导的抑制选90-100g的雄性SD大鼠，尾静脉注射0.4mg/Kg的Wortmannin，在Wortmannin注射后15、30、60、120min分别处死大鼠，将大鼠左心室快速取出并剪碎，加入裂解液(50mM Tris，pH7.4，5mM EDTA，150mM NaCl，1％TritonX-100，2mM sodium orthovanadate，50mM NaF，2mM phenylmethylsulfonylfluoride，protease inhibitor co本文档来自技高网...

【技术保护点】
有效量的ＰＩ３－Ｋ抑制剂用于制备治疗、预防或延迟哺乳动物心脏病药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.有效量的PI3-K抑制剂用于制备治疗、预防或延迟哺乳动物心脏病药物中的用途。2.根据权利要求1的用途，其中所述PI3-K抑制剂选自渥曼青霉素、渥曼青霉素类似物、Ly294002、Ly294002类似物。3.根据权利要求2的用途，其中所述PI3-K抑制剂是渥曼青霉素。4.根据权利要求2的用途，其中所述PI3-K抑制剂是Ly294002。5.根据权利要求1的用途，其中所述哺乳动物是人。6.根据权利要求1的用途，其中所述心脏病选自心肌病、缺血性心脏病、心肌炎、肥大型心肌病、心肌梗塞、病毒性心肌炎、充血性心肌病、心力衰竭。7.根据权利要求6所述的用途，其中所述心力衰竭是由于高血压、缺血性心脏病、心肌梗塞、心肌炎、肥大型心肌病、病毒性心肌炎、充血性心肌病、心律不齐、家族肥大型心肌病、自发扩张型心肌病和心脏毒性药物所导致。8.根据权利要求7的用途，其中所述心脏毒性药物选自化疗药物、抗精神病药物、抗抑郁病药物、干扰素-α、白细胞介素-2、吐根碱及herceptin。9.根据权利要求8的用途，其中所述化疗药物可以是ADM、柔红霉素、丝裂霉素、博莱霉素、环磷酰胺、氟脲嘧啶、放线菌素D、长春新碱。10.根据权利要求8的用途，其中所述抗精神病药物可以是氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪。11.根据权利要求8的用途，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：周明东，
申请(专利权)人：上海泽生科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]