治疗术后恶心和呕吐的方法技术

提供了５－ＨＴ↓［３］受体拮抗剂治疗术后恶心和呕吐及一般性呕吐的方法。具体而言，本发明专利技术公开了使用帕洛诺司琼缓解术后恶心和呕吐以及其它引起呕吐事件的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术公开了使用5-HT3受体拮抗剂治疗术后恶心和呕吐及一般性呕吐的方法。具体而言，本专利技术公开了使用帕洛诺司琼缓解术后恶心和呕吐以及其它引起呕吐事件的方法。
技术介绍
术后恶心和呕吐(PONV)是许多麻醉和手术操作中最常见的后遗症。PONV可引起严重副作用，例如脱水、电解质失衡、胃疝，伤口破裂，食管撕裂和肌疲劳。除医学并发症外，PONV可引起患者对进一步手术的焦虑。由于延迟康复和出院，还有增加的医疗看护，PONV给业已负担很重的卫生保健系统增加了大量开支。通常，PONV发生在术后24小时内。至少25-40％的手术患者有PONV。PONV与年龄、肥胖、手术类型和持续时间、全身麻醉持续时间、影响内脏操作的程度、术后安眠止痛剂的使用以及疼痛相关。平均20-30％的手术类型会引起PONV(Watcha，M.F.和White，P.F.(1992)“Post-Operative narusa nad vomitingits etiology，treatment andprevention.”Anesthesiology，77162-184)，然而5种常规的手术操作(那些关于耳、鼻、喉；妇产科；胃肠；和心脏血管的)大约占所有PONV的69％。没有单一药物或药物类型可以完全有效地控制PONV。业已表明相对于带有呕吐高风险的手术治疗确定症状而言，预防性的镇吐药疗法更具成本效益(Watcha MF和Smith I.(1994)“Cost-effectiveness analysis ofanti-emetic therapy for ambulatory surgery.”J Clin Anesth，6370-7)。在西方和日本每年进行的手术台数大约有6500万左右。目前，许多麻醉师和麻醉学专家在手术前或临手术操作时使用预防性镇吐药，例如低剂量的灭吐灵(10毫克)，但许多根本就没有使用预防性镇吐药，这是由于目前药物的低效性并伴随着烦人的副作用，如张力障碍反应和嗜睡之故。因此对于POVN而言，需要提供一种安全有效的镇吐药。人们认为PONV是通过胃肠道内血清素(5羟色胺，5HT)受体、孤束核以及最后区的催吐化学感受区进行介导的。起作用因素包括从小肠的肠嗜铬细胞中释放5HT，其导致迷走神经传入纤维的激发，接着导致最后区中5HT释放并通过阿片制剂和麻醉剂直接刺激催吐化学感受区。尽管前庭刺激并不通过5-HT3受体介导，但其中残留的麻醉药物效力的增强也有助于产生PONV。临床上用于治疗呕吐的药物分为9种，包括抗胆碱能类(如东莨菪碱)、抗组织胺类(如羟嗪、异丙嗪)、酚噻嗪系、苯丙甲酮(例如氟哌利多)、 大麻素类、苯酰胺类、糖皮质激素类和苯并二氮(MerckManual(1992)Merck Research Laboratories)。近年来业已开发了另外一类的称为5-HT3(5-羟色胺)受体拮抗剂的药物，其通过拮抗与5-HT3受体相关的大脑功能以治疗呕吐。参见“DrugsActing on 5-Hydroxytryptamine Receptors″(1989.9.23)The Lancet and refs。在此引用。5-HT3受体竞争性拮抗剂在临床上用作为镇吐剂。这些拮抗剂包括昂丹司琼(Zofran，Glaxo Welcome)、格拉司琼(Kytril，SmithKlineBeecham)、托烷司琼(Navoban，Sandoz)以及多拉司琼(Anzemet，Avents)。目前5-HT3竞争性拮抗剂与皮质类固醇地塞米松联合使用被认为是最佳的预防和/或治疗急性恶心和或呕吐的方法。Glaxo的美国专利号4,695,578公开了1，2，3，9-四氢-3-咪唑-1-基甲基-4H-咔唑-4-酮组合物(昂丹司琼，Zofran)，是有效的5-HT受体选择性拮抗剂，可用于治疗偏头疼和神经不正常，如精神分裂症，然而也是Glaxo的美国专利号4,753,789、4,929,632、5,240,954、5,578,628、5,578,632、5,922,749、5,955,488和6,063,802要求保护这些减轻恶心和呕吐的化合物。FDA批准了Zofran可用于治疗PONV。然而业已注意到在术后临床测试中其具有副作用。最常见的就是头昏眼花、头痛、睡意、镇静和便秘。其它副作用有腹泻、口干和皮疹。而且，昂丹司琼在血清中半衰期约为5.5小时(Physicians desk reference(2002))，因此治疗PONV通常需要更大剂量。另外，基于医生判断，其剂量变化范围大。而且，业已表明Zofran可以给予三次8mg剂量或进行缓慢静脉注射(Dupeyron，等，(1993)“The effect of oral ondansetron in the prevention of postoperativenausea and vomiting after major gynaecological surgery performed undergeneral anesthesia”Anaesthesia v48，p214-18(1993)；Sung等，“A doubleblind，placebo controlled pilot study examining the effectiveness ofintravenous ondansetron in the prevention of postoperative nausea andemesis”J.Clin Anesth v5，p22-29(1993)；McKenzie等，“A randomized，double blind pilot study examining the use of intravenous ondansetron in theprevention of postoperative nausea and vomiting in female inpatients”J.Clin.Anesth.V5，p30-36(1993))。Kytril(盐酸格拉司琼)，一种选择性5-HT3受体阻滞剂，目前可用于预防和治疗POVN。SmithKLine Beecham1996年5月23日提交的美国专利号5,952,340、4,886,808、4,937,247、5,034,398和6,294,548公开了一种通过给予手术患者格拉司琼的治疗PONV方法。该专利陈述了可在术前、临手术时或术后可通过静脉注射给予格拉司琼。当用作为预防时，只在术前或手术过程中给予Krytril以阻止PONV发生。在治疗过程中，将Krytril给予那些术后经历POVN的患者。然而Krytril可导致头痛、便秘、虚弱、困倦或腹泻。也发现Krytril在血浆中半衰期小于一天，大约为1.77-17.73小时。多拉司琼被用于预防化疗、麻醉或手术引起的恶心和呕吐。在美国专利号4,906,755和5,011,846中详细描述了这种化合物的用途，其涉及一类酯六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(3H)-酮在治疗包括药物引发的呕吐、胃能动性的刺激疾病中的用途。另外，多拉司琼在血清中半衰期大约为7.5小时(Phy本文档来自技高网...

【技术保护点】
约０．０２５至约０．０７５ｍｇ治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐用于制备治疗和预防人术后恶心和呕吐（ＰＯＮＶ）的组合物的用途，在手术实质上进行时给与所述组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-2-18 60/448,3421.约0.025至约0.075mg治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐用于制备治疗和预防人术后恶心和呕吐(PONV)的组合物的用途，在手术实质上进行时给与所述组合物。2.权利要求1的用途，其中所述组合物包含0.025至约0.075mg治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体和/或稀释剂。3.前述权利要求之一的用途，其中所述给予是在所述手术后至少约7天内没有第二次的给予帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。4.前述权利要求之一的用途，其中组合物包含对大多数患者以相同数量给予的一定量的所述帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，其中病人体重范围在约50至约80千克。5.前述权利要求之一的用途，其中所述给予发生在所述手术约10小时前至约2小时后。6.前述权利要求之一的用途，其中经静脉内给予的组合物包含约0.025、0.05或0.075mg的帕洛诺司琼。7.前述权利要求之一的用途，其中包含帕洛诺司琼的经静脉内给予组合物，其pH约为5。8.前述权利要求之一的用途，其中所述剂量以静脉制剂形式给予，包含约0.05mg/ml的帕洛诺司琼。9.前述权利要求之一的用途，其中所述组合物是单次单位剂量管形瓶，包含约0.025、0.05或0.075mg的帕洛诺司琼。10.前述权利要求之一的用途，其中所述组合物以口服形式给予，包含约0.025、0.05、0.075、0.1、0.2或0.25mg的帕洛诺司琼。11.前述权利要求之一的用途，其中所述组合物包含口服液体形式的帕洛诺司琼，包含约0.05mg/ml的帕洛诺司琼。12.前述权利要求之一的用途，所述的组合物在手术前、手术时或手术后起作用，其中所述手术为外科手术，选自妇产科手术、腹部或胃肠操作、肠操作、耳鼻喉或眼操作、子宫切除术或腹腔镜操作。13.前述权利要求之一的用途，其中在手术过程中给予麻醉药。14.前述权利要求之一的用途，其中制备的静脉内快速注射药包含帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，应在约10-30秒的时间段内给予。15.前述权利要求之一的用途，其中组合物包含的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐或其前体药物的剂量范围在约0.3至...

【专利技术属性】
技术研发人员：路易吉巴罗尼，阿尔贝托马乔基，恩里科布拉格里亚，里卡尔多布拉格里亚，
申请(专利权)人：赫尔辛医疗股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]