一种溴酚类化合物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及溴酚类化合物，具体地说是一种新的溴酚类化合物、分离方法及其应用；该化合物的结构式如图，该化合物可作为ＰＴＰ１Ｂ抑制剂，可用于治疗各种糖尿病、肥胖症。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及溴酚类化合物，具体地说是一种新的溴酚类化合物、分离方法及其应用；该化合物可作为PTP1B抑制剂，可用于治疗各种糖尿病、肥胖症。
技术介绍
糖尿病(diabetes mellitus)是一组由遗传和和环境因素相互作用而收起的临床综合症，由于胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起蛋白质、糖、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。临床以高血糖为主要共同标志，病久可引起多系统损害，病情严重和应激时可发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒等。而且，可引起许多并发症，如冠心病、失明和肢端坏疽等。因此，糖尿病及其并发症已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，引起了各国科学家的高度重视。临床上糖尿病分两类，1型和2型。1型为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)；2型为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。患病人数中约90％为2型糖尿病。由于不健康的生活方式和缺乏有规律的运动等原因，患病人数呈逐年上升趋势，患者向年轻化发展。其中2型糖尿病发病机制多样而复杂，个体差异明显，也有遗传性，并受环境因素影响大；其总体可分两类胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗。对2型糖尿病人，尤其是肥胖性糖尿病患者的一系列研究证实，胰岛素抵抗是2型糖尿病发生发展过程中的关键因素。如何改善胰岛素抵抗状态，是目前2型糖尿病新药研究的重点，也是其主要方向之一。2型糖尿病的特征是胰岛素敏感组织如骨骼肌、肝、脂肪组织对胰岛素作用的抵抗。虽然其具体机制尚不清楚，但胰岛素信号在其传导通路中的减弱甚至阻断是直接因素。胰岛素通过与其受体胞外α亚单位结合激活受体胞内β亚单位内在的酪氨酸激酶活性，导致调节结构域中关键的酪氨酸残基自身磷酸化，从而完全激活胰岛素受体酪氨酸激酶活性，胰岛素受体酪氨酸激酶再通过磷酸化其底物将信号传递下去。随着对细胞内胰岛素作用通路中可逆性酪氨酸磷酸化认识的加深，蛋白质酪氨酸磷酸脂酶(PTPases)在平衡该通路中相关蛋白酪氨酸磷酸化水平中的作用越来越受到重视。PTPases可能作用于该通路中多个环节，例如将自身磷酸化活化的胰岛素受体(IR)去磷酸化，从而降低受体激酶活性；或将胰岛素受体的底物中蛋白酪氨酸残基去磷酸化，从而负调控胰岛素作用受体后通路；特定PTPases和胰岛素通路中酪氨酸激酶间酶活性的平衡可能是引起2型糖尿病胰岛素抵抗的原因。因此，通过寻找选择性作用于该通路中PTPases的抑制剂抑制其活性，加强和延长胰岛素信号，成为越来越受重视的治疗2型糖尿病的新途径。PTP1B是最早被纯化和确定生物学特征的PTPase。早期研究证明能在体外有效地将胰岛素受体去磷酸化。最近研究证明PTP1B能够负调控胰岛素信号转导通路并主要作用于胰岛素受体；更为重要的实验证据来自PTP1B基因敲除小鼠。Elchebly等报道，运用同源重组的方法产生的PTP1B基因敲除的小鼠生长正常，有生殖力，对胰岛素敏感性显著增强，而且这一增强作用与肝脏和骨骼肌中胰岛素受体及胰岛素受体底物1磷酸化水平的增强相关[Elchebly M.，et a1.Science，283，1544-1548.]。而且，PTP1B基因敲除的小鼠对食物诱导的体重增加和胰岛素抵抗也有抵抗作用。Klaman等所做实验也得到同样的结果，并发现PTP1B基因敲除的小鼠之所以对食物诱导的体重增加有抵抗作用，是由于脂肪细胞体积的减少，而脂肪细胞的数量并不改变。[Klaman L.D.，et al.Molecular and Cellular Biology，20(15)5479-5489]。这些实验更加有力地证明了PTP1B在胰岛素敏感性和脂肪储存方面的重要作用，从试验上明确了它是治疗2型糖尿病和肥胖症的一个潜在药物作用靶点。目前PTP1B选择性抑制剂的研究大多局限于一些活性较强的大分子肽类或类肽化合物。但是小分子PTP1B抑制剂更易于工业化应用，所以从天然产物中寻找小分子的PTP1B抑制剂具有广阔的开发前景。
技术实现思路
海洋生物中存在各种各样结构独特、有较强生物活性的次级代谢产物，引起了药理学家和药物学家的注意，本专利技术目的是提供一种从海洋生物多管藻中提取分离纯化中获得的结构新颖的溴酚化合物，经活性测定有PTP1B抑制剂活性。本专利技术的另一目的是提供该化合物的制备方法. 一种溴酚类化合物，其结构如下 3-bromo-4-[3-bromo-4，5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethy1)1，2-benzenediol(英文)；3-溴-4-[3-溴-4，5-二羟基苯基]甲基-5-(乙氧基)-1，2-二苯酚(中文)。上述溴酚类化合物的制备方法为将海洋生物多管藻用体积浓度≥90％乙醇提取，减压回收乙醇，提取液浓缩，加水混悬，用乙酸乙酯萃取；乙酸乙酯萃取物上硅胶柱层析，先后用氯仿-丙酮和氯仿—甲醇为洗脱剂并用LH20凝胶柱层析纯化，得化合物3-溴-4-[3-溴-4，5-二羟基苯基]甲基-5-(乙氧基)-1，2-二苯酚。上述溴酚类化合物可作为蛋白质酪氨酸磷酸酯酶PTP1B抑制剂，用于制备蛋白质酪氨酸磷酸酯酶PTP1B抑制剂的药物；可用于制备治疗各种糖尿病、肥胖症及其并发症的药物。本专利技术具有如下优点本专利技术化合物为一种新的化合物，与肽类或类肽化合物相比较，它属于小分子有机化合物，易于制备和工业化应用。本专利技术化合物对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶PTP1B有较好的抑制作用，本专利技术化合物作为选择性的PTP1B抑制剂在糖尿病和肥胖症的治疗中有重要的价值。具体实施例方式实施例1本专利技术通过下列步骤实施本专利技术通过对海洋生物多管藻(Polysiphonia urceolata)进行提取分离。多管藻荫凉处风干，取9.6Kg，以95％乙醇在室温下浸提3次，每次用乙醇10升，然后合并乙醇浸提液，在温度40℃减压回收乙醇至无醇味，加入适量蒸馏水使之混悬，用乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯萃取液，在温度40℃减压回收，得棕褐色浸膏100克。将100克乙酸乙酯浸膏上硅胶柱，以氯仿∶丙酮不同比例为洗脱剂(100∶0，40∶1，20∶1，10∶1，5∶1，2∶1，0∶100)进行洗脱，分别收集，并以薄层板展开进行检测(三氯化铁试液为显色剂)并合并，共分成8个粗分部位(1-8)。取第4个部位(9.0克)上硅胶柱，以氯仿∶丙酮(9∶1)为洗脱剂，分成3个流分(4.1、4.2、4.3)，取流分4.2(2.53克)上硅胶柱，以氯仿∶甲醇(15∶1)为洗脱剂得本专利技术化合物，并以凝胶柱LH20纯化(甲醇洗脱)得纯化合物52毫克。经波谱分析，此化合物为3-bromo-4-[3-bromo-4，5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)1，2-benzenediol(英文)；3-溴-4-[3-溴-4，5-二羟基苯基]甲基-5-(乙氧基)-1，2-二苯酚(中文)。上述化合物具有以下理化特性易溶于甲醇、丙酮，FeCl3反应阳性，蜡状固体；紫外光谱UV(MeOH)λmax(logε)289.50(3.76)，207.50(4.76)nm；红外光谱IR(KBr)νmax3388(OH)，2924，2870，1662，1608，1583，1490，1427，1348，1284，1095，9本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种溴酚类化合物，其特征在于，英文名称：３－ｂｒｏｍｏ－４－［３－ｂｒｏｍｏ－４，５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－１，２－ｂｅｎｚｅｎｅｄｉｏ］；中文名称：３－溴－４－［３－溴－４，５－二羟基苯基］甲基－５－（乙氧基）－１，２－二苯酚；该化合物的结构式如下：＊＊＊。

【技术特征摘要】
1.一种溴酚类化合物，其特征在于，英文名称3-bromo-4-[3-bromo-4，5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1，2-benzenediol；中文名称3-溴-4-[3-溴-4，5-二羟基苯基]甲基-5-(乙氧基)-1，2-二苯酚；该化合物的结构式如下2.一种权利要求1所述溴酚类化合物的制备方法，其特征在于将海洋生物多管藻用体积浓度≥90％乙醇提取，减压回收乙醇，提取液...

【专利技术属性】
技术研发人员：范晓，柳全文，韩丽君，张婷，马成俊，
申请(专利权)人：中国科学院海洋研究所，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]