海洋溴酚化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及治疗恶性肿瘤的药物，具体地说是７种海洋溴酚类化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用。本发明专利技术溴酚化合物及其盐、酯和醚等衍生物对蛋白质酪氨酸激酶有较好的抑制作用，可用于高表达Ｃ－ｋｉｔ受体的恶性肿瘤的防治。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗恶性肿瘤的药物，具体地说是海洋溴酚类化合物的制 备方法、药理活性、用途及药学上可接受的盐、酯、醚和其它明显的化学等价物；该化合物及其衍生物作为蛋白质酪氨酸激酶(prafe/ ^row'打e ^we， PTK)抑制剂，可用于治疗各种高表达C-hY受体的恶性肿瘤。
技术介绍
随着分子肿瘤学的发展，抗肿瘤药物的研究也从传统的细胞毒药物趋 向作用于分子靶点的新型药物。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是癌症治疗的标靶之 一，原癌基因C-W是HZ4猫科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于4号染色体 长臂上，编码145-165kDa跨膜受体(CD117)，具有酪氨酸激酶活性。它的产物是m型酪氨酸蛋白激酶生长因子受体，其结构类似于巨噬细胞集落刺激因子和血小板衍生物生长因子受体，属免疫球蛋白超家族成员，具有胞外5 个免疫球蛋白样类似结构的配体结合区、跨膜区、膜内近膜区和酪氨酸蛋 白激酶区。在正常组织中，C-hY蛋白在肥大细胞、间质细胞、黑素细胞和 乳腺上皮细胞表达。C-h'H言号通路的自分泌和旁分泌刺激参与人肿瘤的发 生，并在多种肿瘤中起到癌基因的作用。C-^/蛋白是生长因子和干细胞因 子(SCF)受体，它和配体干细胞因子间的相互作用可激活内在的酪氨酸激 酶，随之使细胞内蛋白磷酸化，导致细胞内信号传导途径的激活。原癌基 因C-^疾变会引起C-W蛋白的胞外段或胞内段发生变化，导致C-h'漲白受 体持续开放，各种底物蛋白不断自身磷酸化，使得调节细胞分化、增殖、 凋亡、趋化和粘附等特性的传导信号级联释放并扩大，通过该途径促进了 细胞生长，抑制了细胞凋亡，细胞正常生物学特性消失而发展为肿瘤细胞。 C-to的致癌潜能已经在许多实验中得到证实，Hines等发现，转染了C-W的 MCF-7乳腺癌细胞系在培养基中的生长及增殖速率增快，而且这种增殖可 被抗C丄Y抗体所阻抑；Camana等对转染了C-W基因的重组NIH3T3成纤维细 胞进行培养，发现C-hY的活化可促进细胞增殖并且产生一个变异的表现型， 这已经在细胞克隆及裸鼠肿瘤模型中得到了证实。近年来，越来越多的研 究者研究关于把C-yb'f受体作为分子靶治疗高表达C-ZbY受体的肿瘤，寻找小 分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，从而开发高效的新型抗癌药物。从现代药物研究开发的历史可见，每次创新药物的开发应用，首先来 自某类新型天然先导化合物的发现，海洋是生命的起源地，在海洋独特的 生态环境中，大多海藻能产生一些很有特色的活性物质。专利技术人从一种海 洋红藻中得到一个结构新颖的溴酚类化合物，活性测试表明其对PTK酶有很 强的抑制活性，可用于高表达C-hY受体的恶性肿瘤的防治，包括胃肠道间质瘤(GIST)、肥大细胞增生型白血病、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、急性白 血病、成神经细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌和乳腺癌等。
技术实现思路
本专利技术目的是提供了一类海洋溴酚类药物在制备治疗高表达C-kit受体 恶性肿瘤药物中的应用，溴酚化合物及其盐、酯和醚等衍生物对蛋白质酪 氨酸激酶有较好的抑制作用，可用于高表达C-hY受体的恶性肿瘤的防治。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为7种具有蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制活性的海洋溴酚类化合物及其 药物学上可接受的盐、酯、醚和其它明显的化学等价物，可用于高表达C-hY 受体的恶性肿瘤的防治。溴酚化合物分别为化合物I 3,4-二溴-5-(乙氧基甲基)-l,2-二苯酚(中 文)，3,4-dibromo-5-(ethoxymethyl) -1,2 —benzenediol (英文)、化合物II 4,4'-亚甲基-二(5，6-二溴-l,2-二基酚)(中文)，4,4'-methylenebis [5,6-dibromo-1,2-benzenediol](英文)、化合物HI 3-溴-4-[2,3-二溴-4,5-二羟基苯基]-甲基 —5—(甲氧基甲基)-1,2- 二苯酚(中文)，3-bromo-4-[2,3-dibromo-4，5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(methoxymethyl)-1,2-benzenediol (英文)、化合物 IV 3-溴-4,5-二fe基-苯甲醛(中文)，3-bromo-4,5-dihydroxy-benzaldehyde (英 文)、化合物V 3-溴-4-[2,3-二溴-4，5-二羟基苯萄甲基-5-(羟甲基)-1,2-二苯酚 ( 巾 t ) ， 3-bromo-4誦[2,3-dibromo誦4,5-dihydroxyphenyl]methy1—5-(hydroxymethyl)-1,2-benzenediol (英文)、化合物VI 二(2,3-二溴-4，5-二羟基 苯甲基)醚(+文)，bis(2,3陽dibromo-4,5-dihydroxybenzyl) ether (英文)、化 合物W 3-溴-4-[2，3-二溴-4,5-二羟基苯基]-甲基-5-(乙氧基)-l,2-二苯酚(中 文)，3-bromo-4-[2,3-dibromo-4,5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1,2-benzenedio (英文)；化学结构如下 <formula>complex formula see original document page 5</formula>溴酚化合物的提取、分离及结构鉴定风干的松节藻i /zocfome/a co/ervo/tfes样品粉碎后用95%乙醇提取，提 取液减压浓縮；浓縮物用蒸馏水悬浮后，用乙酸乙酯萃取，减压浓縮。乙 酸乙酯萃取部位进行硅胶柱色谱，以石油醚-丙酮梯度洗脱，直至二者体积 比为1: 1，改用氯仿-甲醇梯度洗脱，最后用95%乙醇洗脱，薄层色谱检査， 合并成分相似的洗脱液，减压浓縮得14个部分L, L14。Ls部分[石油醚丙酮=2: l]洗脱部分经过氧化铝柱色谱，硅胶色谱， 重结晶可得纯化合物I，经波谱分析，此化合物为3,4-二溴-5-(乙氧基甲 基)-l,2-二苯酚(中文)，3,4-dibromo-5-(ethoxymethyl) -1,2 -benzenediol (英 文)。Lu)部分[氯仿甲醇=5: l]洗脱部分经过硅胶色谱，釆用氯仿-甲醇进 行梯度洗脱，可得纯化合物II，经波谱分析，此化合物为4，4'-亚甲基-二(5,6-二溴-1,2-二基酚)(中文)，4,4'陽methylenebis [5,6-dibromo- 1,2-benzenediol〗(英文)。L 部分[氯仿甲醇=3: l]洗脱部分经过硅胶色谱，采用氯仿-甲醇进 行梯度洗脱，重结晶可得纯化合物m，经波谱分析，此化合物为3-溴-4-[2,3-二溴_4,5-二羟基苯基]-甲基-5-(甲氧基甲基)-1,2-二苯酚(中文)， 3-bromo-4-[2,3-dibromo-4,5- dihydroxyphenyl]methyl-5- (methoxymethyl)-l,2誦 benzenediol (英文)。L9部分[石油醚丙酮=1: l]洗脱部分经过硅胶色谱，S印hadexLH20 凝胶色谱，HPLC纯化得化合物IV，经波谱分析，此化合物为3-溴-4,5-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
海洋溴酚化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述海洋溴酚类化合物分别为：３，４－二溴－５－（乙氧基甲基）－１，２－二苯酚　化合物Ⅰ、４，４′－亚甲基－二（５，６－二溴－１，２－二基酚）化合物Ⅱ、３－溴－４－［２，３－二溴－４，５－二羟基苯基］－甲基－５－（甲氧基甲基）－１，２－二苯酚化合物Ⅲ、３－溴－４，５－二羟基－苯甲醛化合物Ⅳ、３－溴－４－［２，３－二溴－４，５－二羟基苯基］甲基－５－（羟甲基）－１，２－二苯酚　化合物Ⅴ、二（２，３－二溴－４，５－二羟基苯甲基）醚　化合物Ⅵ、３－溴－４－［２，３－二溴－４，５－二羟基苯基］－甲基－５－（乙氧基）－１，２－二苯酚化合物Ⅶ及其药物学上可接受的盐、酯或醚。

【技术特征摘要】
1.海洋溴酚化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用，其特征在于所述海洋溴酚类化合物分别为3，4-二溴-5-(乙氧基甲基)-1，2-二苯酚 化合物I、4，4′-亚甲基-二(5，6-二溴-1，2-二基酚)化合物II、3-溴-4-[2，3-二溴-4，5-二羟基苯基]-甲基-5-(甲氧基甲基)-1，2-二苯酚化合物III、3-溴-4，5-二羟基-苯甲醛化合物IV、3-溴-4-[2，3-二溴-4，5-二羟基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：史大永，范晓，韩丽君，许凤，袁兆慧，
申请(专利权)人：中国科学院海洋研究所，
类型：发明
国别省市：95[]