本发明专利技术涉及平均分子量为２４００Ｄ（＊２００）的糖胺聚糖组分在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物适合于治疗情绪障碍、特别是抑郁症、焦虑症、焦虑性神经症、激动、意识模糊。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及糖胺聚糖、特别是那些平均分子量为2400(200)D的糖胺聚糖的新药学应用。
技术介绍
情绪紊乱属于精神疾病范畴，包括抑郁、焦虑、精神病和躁狂综合征，其主要表现形式为对环境的异常反应，范围从进攻性到意识模糊状态到情感淡漠。根据情绪紊乱的起因，以各种方法对其进行药物治疗。单相情感障碍的治疗使用三环类抗抑郁药如丙咪嗪，或者杂环类抗抑郁药如选择性5-羟色胺吸收抑制剂如氟西汀，或者用单胺氧化酶抑制剂如苯乙肼(该类药物优选收录于药理学教材“治疗学的药理学基础”第19章，2001年X版)。相比之下，双相情感障碍的治疗使用锂、丙戊酸或者具有抗惊厥作用的其他药物(该类药物优选收录于上述的药理学教材第20章)。原发性焦虑症如泛化性焦虑症和强迫性综合征的治疗使用已提及的产品类别或者用苯并二氮杂类和/或丁螺环酮。然而，所有上述病症具有综合征的内涵，并且在“精神障碍的诊断和统计手册(Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali，DMS-IV-R)”中进行了定义。强烈推荐治疗所有这些病症，并且认为约75％的患者从中获得临床显著益处。但是，情绪紊乱的药物治疗伴随有众多副作用，其中包括正常意识状态的改变。某些情绪紊乱如攻击性、意识模糊状态和不能适应新环境被认为是由于脑中细胞外基质在流动性和容量方面的改变，导致影响了脑突触和脑内信号传递(还有传递容量方面)的水平。因此，能够改变ECM流动性和容量的产品可用于改善脑内信号传递。另外，已知脑内注射糖胺聚糖具有高致焦虑(hyperanxiogenic)作用。专利技术概述现已令人惊讶地发现在体内，平均分子量为2400(200)D的糖胺聚糖能够校正情绪紊乱而不改变正常意识状态，这是由于它们能够预防或减少脑中细胞外基质(ECM)的改变。因此，平均分子量为2400(200)D的糖胺聚糖组分可用于制备适合于治疗情绪功能障碍的药物组合物。专利技术详述因此，本专利技术涉及平均分子量为2400(200)D的糖胺聚糖组分在制备能够预防或减少脑中细胞外基质的病理改变的药物中的用途。所述组合物因此可用于治疗情绪功能障碍、特别是抑郁症、焦虑症、焦虑性神经症、激动和意识模糊。众所周知，糖胺聚糖(GAG)是人体内最丰富的异源聚糖，由二糖重复单元组成，它们是按顺序由一个或两个经修饰的糖即N-乙酰半乳糖胺或N-乙酰葡糖胺以及糖醛酸如葡糖醛酸或艾杜糖醛酸形成。本专利技术特别涉及平均分子量为2400(200)D的糖胺聚糖组分。优选地，本专利技术的GAG得自透明质酸盐、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、肝素和硫酸乙酰肝素，或硫酸角质素。所述组分可通过将相应的糖胺聚糖经过不同步骤解聚而制备，包括伽玛射线照射糖胺聚糖，继之以凝胶过滤和超滤。得到根据本专利技术的糖胺聚糖的方法在现有技术中已知。根据本专利技术的特别优选的实施方案，本专利技术的GAG组分得自肝素，例如按照EP 1181024中所述的方法获得。药理学实验对于根据本专利技术的糖胺聚糖组分的药理学研究而言，采用大鼠实验模型进行了以下评价1)对环境的反应，采用“开场(open field)”或OF试验；2)在水迷宫中的学习能力，采用“莫氏水迷宫”(Morris water maze，MWM)试验；3)对敌对环境的条件反射，采用“情境依赖性恐惧条件反射”(context-dependent fear conditioning，CDFC)试验。试验所用材料使用十三只Brown Norway大鼠，体重300-350g，11月龄，得自HarlanSprague-Dawey公司(Indianapolis In.)。在开始任何治疗或生物学试验之前，使动物适应新环境两周。随机分组为药物治疗组(7只动物)或单独载体组(6只动物)。将动物置于单独的笼子中，在调控温度(22-26℃)和12小时昼夜光节律(给光起始于7:00)的环境下，根据实验动物保护评价和鉴定委员会(Association for Assessment andAccreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC)的条例进行评价。动物随时进食和饮水。所有的行为评价在9:00-13:00之间于邻近生活区域的隔音环境中进行。在实验结束时，即用研究产品治疗或用载体治疗42-44天后，以大剂量戊巴比妥钠处死动物(腹膜内注射100mg/kg)。所有程序均经过Loyala大学医学中心的科研动物保护和使用委员会(InstitutionalAnimal Care and Use Committee)的批准。平均分子量为2400(200)D的糖胺聚糖组分(此后用符号C3表示)是通过伽玛射线照射肝素进行解聚、随后分级分离得到所需分子量而获得，如EP 118024所述，而且由水溶性白色粉末组成。将其以一定浓度溶于饮用水中，该浓度使动物在42至44天的期间内，每天接受25mg/kg的施用量。在前两周的适应期内，监测每只动物的水消耗量。在实验期间，每3-4天更新含有C3的饮用水。以下方案示出行为分析的实验步骤，细分为周 两周后(一周用于适应，另一周用于监测水消耗量)，对动物进行一系列的三种试验OF、MWM、CDFC。OF(开场试验)暴露于新环境(12分钟)后产生的行为可用于测量恐新反应(neophobicresponse，对新环境的恐惧)和探查反应。OF试验于尺寸为100cm×100cm×40cm高的平台上进行。墙壁由涂膜胶合板构成。地板涂为白色，并用细黑线标出25个方格(25cm×25cm)。在中央九个方格所组成方格的四角上，各有一个直径为3.5cm的洞。平台置于无直接光照的隔音室内。将动物置于平台中央，观察12分钟。将它们的行为记录在录像带上。评价以下行为要素1)以秒计算的离开方格中央所用的时间(恐惧或起始“惊呆(freezing)”的量度)和进入一个沿墙壁方格的时间(趋触性)；2)踏过方格的数量(水平探查)；3)直立次数，即大鼠用后腿站起的次数(垂直探查)；4)大鼠将其口鼻探入地板上任一洞口的次数。每次实验后，用70％酒精清洗OF，以除去任何与单个动物有关的嗅觉刺激。MWM(莫氏水迷宫)学习和空间记忆力可利用水迷宫来评价，其中测量动物学习和记忆可使其离开水的平台位置的能力。另外，该试验可评价动物的兴奋或镇静状态。迷宫是由涂为白色的塑料圆柱体构成(直径152cm、高74cm)，充水至56cm高并且划分为象限。在中心到边缘的正中、水面下1.5cm处有一个9cm2的平台。加入奶粉，使水不透明，温度保持在22-26℃之间。保持迷宫外的参照点不变。将每个动物的行为记录在录像上(SMART Video跟踪系统，San Diego Instruments，San Diego，CA)。将与电脑相连的摄像头放置于迷宫中央的上方。由电脑计算1)动物到达隐藏平台的路程长度(cm)；2)在每个象限的暂停(秒)和穿行距离(cm)；3)找寻和爬上平台的潜伏期(秒)。一天对动物进行4次该试验。每次试验时，将动物放置于迷宫边缘。在最初的6天里(学习)，平台总是固定于同一个位置(象限1)，在随后7-9三天里，将平台置于不同的位置(象限3)进行“逆转”试验。在第一次试验中，将动物放置于象限2中，与本文档来自技高网...
【技术保护点】
平均分子量为２４００（＊２００）Ｄ的糖胺聚糖组分在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物能够预防或减少脑中细胞外基质的病理性改变。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IT 2003-5-21 MI2003A0010231.平均分子量为2400(200)D的糖胺聚糖组分在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物能够预防或减少脑中细胞外基质的病理性改变。2.根据权利要求1的用途，其中所述糖胺聚糖组分通过解聚透明质酸盐、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、肝素、硫酸乙酰肝素或硫酸角质素而获得。3.根据权利要求2的用途，其中所述糖胺聚糖组分通过解聚肝素而获得。4.根据权利要求1至3的用途，其中所述药物组合物用于治疗情绪功能障碍。5.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：翁贝托科尔内列，L德安布罗西，S洛伦斯，J法里德，J李，I哈宁，R梅尔维斯，
申请(专利权)人：翁贝托科尔内列，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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