尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转化酵素2B(UGT2B)的抑制剂及促进剂制造技术

本发明专利技术提供一种可增加药物生物可利用性的ＵＧＴ２Ｂ抑制剂，为选自茵陈色原酮（ｃａｐｉｌｌａｒｉｓｉｎ）、异鼠李素（ｉｓｏｒｈａｍｎｅｔｉｎ）、β－萘黄酮（β－ｎａｐｈｔｈｏｆｌａｖｏｎｅ）等化合物其一或组合的呈自由碱或药学上可接受盐类形式；本发明专利技术亦提供一种可促进个体的肝脏解毒功能的ＵＧＴ２Ｂ促进剂，该促进剂为选自于正二羟愈疮酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅｔｉｃ　　ａｃｉｄ）、汉黄芩素（ｗｏｇｏｎｉｎ）、反式桂皮酸（ｔｒａｎｓ－ｃｉｎｎａｍｉｃａｃｉｄ）等化合物其一或组合的呈自由碱或药学上可接受盐类形式。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物领域，具体涉及一种有效的UGT2B抑制剂，以增加一药物的生物利用性(drug bioavability)；本专利技术还具体涉及一种UGT2B促进剂，以促进个体的解毒功能。
技术介绍
在人体内对于药物代谢(drug metabolism)的过程，特别是针对高脂溶性的药物，基本上可分为二个生物转化(biotransformation)的阶段第一相反应(phase Ireaction)是将原先的脂溶性分子加上官能基，使其变成有极性的分子；第二相反应(phase II reaction)则通过接合作用(conjugation)而产生高极性的产物，以快速地将药物代谢，而自尿液或粪便中排除。最普遍而重要的接合作用是葡萄糖醛酸化(glucuronidation)，此作用经由尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶(Uridine diphosphate(UDP)-glucuronosyl trans-ferases，缩写为UGTs；EC 2.4.1.17)来进行。UGTs是人体内第二相反应的主要代谢酵素之一，目前已证实，UGTs有110种以上的同功酶(isoenzyme)。UGTs能催化尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸(UDP-glucuronicacid；UDPGA)接合到内生性的(endogenous)脂溶性化合物的化学基团上，例如，羟基(hydroxyl)、硫醯基(sulfonyl)、羰酸(carboxylic acid)、胺(amine)或醯胺(amide)上，而形成O-葡萄糖醛酸化(O-glucuronidation)、N-葡萄糖醛酸化(N-glucuronidation)以及S-葡萄糖醛酸化(S-glucuronidation)(King et al.，2000，Curr.Drug Metab.，1(2)143-61)，以此来增加脂溶性化合物的极性。Radominska-Pandya等人所发表的回顾性论文(Drug Metab Rev.31(4)817-99，1999)中提到，存在人体中的UGTs大多属于UGT1A及UGT2B两大家族(family)，目前被证实的UGT1A家族成员有UGT1A1、UGT1A2P、UGT1A3-10、UGT1A11P和UGT1A12p，而UGT2B家族成员有UGT2B4、UGT2B7、UGT2B10、UGT2B15和UGT2B17。再者，UGTs亦具有广泛的受质专一性(substrate specificity)。UGT1A及UGT2B所代谢的化合物并不相同，UGT1A主要是代谢诸如雌酮(estrone)、2-羟基雌酮(2-hydroxyestrone)、4-硝基苯酚(4-nitrophenol)、1-萘酚(1-naphthol)等的酚类化合物(phenolic compounds)，并且胆红素(bilirubin)会参与此一代谢，而UGT2B族则是代谢诸如雄甾酮(androsterone)、亚油酸(linoleic acid)等类固醇类化合物(steroid compounds)，并且胆汁酸(bile acids)会参与此代谢。有文献报导，UGTs亦可将某些化合物转化为更高的生物活性，或是在某些情况下被转化为毒性化合物，例如，吗啡(morphine)、类固醇(steroids)、胆汁酸(bileacids)、中间类视黄醛(mid retinoids)(参见Vore et al.(1983a)Life Sciences322989-2993；Vore et al.(1983b)Drug Metabolism Reviews 141005-1019；Abbott and Palmour(1988)Life Sciences 431685-169)。亦有文献报导，UGTs涉及诸如聚环芳族碳氢化合物(polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH)和杂环芳胺(heterocyclic aromatic amines)等化合物的活化(Munzel et al.(1996)Archivesof Biochemistry and Biophysics，355205-210；Bock et al.(1998)Advancesin Enzyme Regulation，38207-222)。UGT存在体内的数种组织，包括肝脏、肾脏、胆道、食道、胃、肠道、直肠、回肠、空肠、胰脏、乳腺、皮肤、肺脏、脑等，而不同的UGTs在体内的组织分布情形亦不相同，例如，UGT2B7存在于食道、肝脏、肠、结肠、肾脏、胰脏，UGT1A1存在于肝脏、胆道、胃、结肠(Tukey et al.(200)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，40581-616.Review)。Burchell和Coughtrie的研究更发现(Burchell B and Coughtrie MW(1997)Environmental Health Perspectives 105739-747)，由于UGT基因具有基因多型性(genetic polymorphisms)的特性，使得个体之间对于药物的生物转化存在有差异性。因此，关于个体的UGTs对于药物的生物转化的调节和功能的数据，是评估一药物之潜在药理效果和药物间的作用所不可获缺的。UGTs亦是人体内一个重要的解毒系统。除了内生性的脂溶性化合物之外，外源性(exogenous)的脂溶性化合物在经由葡萄糖醛酸化后，可具有较高的水溶性，藉此提高外源性的脂溶性化合物的排除率，以使人体保持正常的解毒功能。是以，当患有肝脏疾病(liver diseases)的个体中的UGTs活性有缺陷时，会影响葡萄糖醛酸化的作用，使得肝脏对于药物代谢的清除率(clearance rate)降低，因而提高个体的中毒反应，增加其致癌机率的发生。有文献指出，丁基化羟基苯甲醚(butylated hydroxyanisole，BHA)(Buetleret al.(1995)Toxicology&Applied Pharmacology 135(1)45-57)及孕烯醇酮-16α-碳腈(pregnenolone-16α-carbonitrile，PCN)(Viollon-Abadie et al.，1999，Toxicology&Applied Pharmacology，155(1)1-12)具有促进UGT2B活性的作用。大部分经由胃肠吸收的药物在循环全身之前，会先经过肝门脉循环到达肝脏，经过肝细胞代谢的过程，此系为首渡效应(first-pass effect)。在肠道和肝脏中所丰富存在的UGTs经过证实是，药物经吸收后产生首渡效应的主要酵素之一。经过首渡效应的药物则会具有低及变异性的生物可利用性。据此，药学界乃积极地寻求安全、有效且可逆的UGT抑制剂，以应用在一些由于代谢太快而生物可利用性过低的药物上，藉此提高药物在医疗上的功效，特别是对于口服性药物更存在此一种需求。近年来，关于UGT抑制剂和药物之间作用的研究亦逐渐发展。相关的UGT抑制剂包括，例如，水飞蓟(silymarin)(Venkataramanan et al.(2000)Du本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸基转移酶２Ｂ（ＵＧＴ２Ｂ）抑制剂，其为一呈自由碱或药学上可接受盐类形式的选自于由下列所组成的群组的化合物：茵陈色原酮（ｃａｐｉｌｌａｒｉｓｉｎ）、异鼠李素（ｉｓｏｒｈａｍｎｅｔｉｎ）、β－萘黄酮（β－ｎａｐｈｔｈｏｆｌａｖｏｎｅ）、α－萘黄酮（α－ｎａｐｈｔｈｏｆｌａｖｏｎｅ）、橙皮素（ｈｅｓｐｅｒｅｔｉｎ）、松脂醇（ｔｅｒｐｉｎｅｏｌ）、（＋）－柠檬烯（（＋）－ｌｉｍｏｎｅｎｅ）、β－香叶烯（β－ｍｙｒｃｅｎｅ）、獐牙菜苦（ｓｗｅｒｔｉａｍａｒｉｎ）、圣草素（ｅｒｉｏｄｉｃｔｙｏｌ）、桉叶素（ｃｉｎｅｏｌｅ）、芹菜素（ａｐｉｇｅｎｉｎ）、黄芩（ｂａｉｃａｌｉｎ）、熊果酸（ｕｒｓｏｌｉｃａｃｉｄ）、异牡荆素（ｉｓｏｖｉｔｅｘｉｎ）、月桂醇（ｌａｕｒｙｌａｌｃｏｈｏｌ）、葛根素（ ｐｕｅｒａｒｉｎ）、反式肉桂醛（ｔｒａｎｓ－ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ）、３－乙酸苯丙酯（３－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌａｃｅｔａｔｅ）、异干草元（ｉｓｏｌｉｑｕｒｉｔｉｇｅｎｉｎ）、芍药素（ｐａｅｏｎｉｆｌｏｒｉｎ）、没食子酸（ｇａｌ ｌｉｃａｃｉｄ）、金雀异黄酮（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、甘草素（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）、原儿茶酸（ｐｒｏｔｏｃａｔｅｃｈｕｉｃａｃｉｄ）、十四烷酸乙酯（ｅｔｈｙｌｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、伞形花内酯（ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｎｅ）、Ｐ ＥＧ（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）４００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、ＢＲＩＪ↑［＊］５８、ＢＲＩＪ↑［＊］７６、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ↑［＊］Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ↑［＊］Ｆ１ ２７，以及这些化合物的组合。...

【技术特征摘要】
US 2005-1-5 11/028,6151.一种尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶2B(UGT2B)抑制剂，其为一呈自由碱或药学上可接受盐类形式的选自于由下列所组成的群组的化合物茵陈色原酮(capillarisin)、异鼠李素(isorhamnetin)、β-萘黄酮(β-naphthoflavone)、α-萘黄酮(α-naphthoflavone)、橙皮素(hesperetin)、松脂醇(terpineol)、(+)-柠檬烯((+)-limonene)、β-香叶烯(β-myrcene)、獐牙菜苦(swertiamarin)、圣草素(eriodictyol)、桉叶素(cineole)、芹菜素(apigenin)、黄芩(baicalin)、熊果酸(ursolic acid)、异牡荆素(isovitexin)、月桂醇(lauryl alcohol)、葛根素(puerarin)、反式肉桂醛(trans-cinnamaldehyde)、3-乙酸苯丙酯(3-phenylpropylacetate)、异干草元(isoliquritigenin)、芍药素(paeoniflorin)、没食子酸(gallic acid)、金雀异黄酮(genistein)、甘草素(glycyrrhizin)、原儿茶酸(protocatechuic acid)、十四烷酸乙酯(ethyl myristate)、伞形花内酯(umbelliferone)、PEG(Polyethylene glycol)400、PEG 2000、PEG 4000、Tween20、Tween 60、Tween 80、BRIJ58、BRIJ76、PluronicF68、PluronicF127，以及这些化合物的组合。2.如权利要求1所述的UGT2B抑制剂，其特征在于，其为一呈自由碱或药学上可接受盐类形式的选自于由下列所组成的群组的化合物茵陈色原酮(capillarisin)、异鼠李素(isorhamnetin)、β-萘黄酮(β-naphthoflavone)、α-萘黄酮(α-naphthoflavone)、橙皮素(hesperetin)、松脂醇(terpineol)、(+)-柠檬烯((+)-limonene)、β-香叶烯(β-myrcene)、獐牙菜苦(swertiamarin)和圣草素(eriodictyol)，以及这些化合物的组合。3.如权利要求1所述的UGT2B抑制剂，其特征在于，其中该抑制剂为茵陈色原酮。4.一种用以增加一药物生物可利用性的药学组合物，其包含(a)一药学有效量的权利要求1所述UGT2B抑制剂；以及(b)一药学上可接受的载剂。5.如权利要求4所述药学组合物，其特征在于，其中该药学组合物与另一种药学有效量的吗啡类止痛剂(morphine-like analgesic agents)组合给药。6.如权利要求5所述药学组合物，其特征在于，其中该吗啡类止痛剂选自于由下列所组成的群组(-)-吗啡((-)-morphine)、纳洛酮(naloxone)、纳洛啡因(nalorphine)、羟二氢吗啡酮(oxymorphone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、二氢吗啡(dihydromorphine)、可待因(codeine)、拿淬松(naltrexone)、纳曲吲哚(naltrindole)、纳布啡因(nalbuphine)和布皮诺芬(buprenorphine)。7.权利要求6所述药学组合物，其特征在于，其中该吗啡类止痛剂为纳布啡因。8.如权利要求4所述药学组合物，其特征在于，其被制成注射剂。9.如权利要求4所述药学组合物，其特征在于，其被制成口服剂。10.一种尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶2B(UGT2B)促进剂，其为一呈自由碱或药学上可接受盐类形式的选自于由下列所组成的群组中的化合物正二羟愈疮酸(nordihydroguaiaretic acid)、汉黄芩素(wogonin)、反式桂皮酸(trans-cinnamicacid)、黄芩素(baicalein)、槲皮素(quercetin)、大豆甘元(daidzein)、齐墩果酸(oleanolic acid)、异荭草素(homoo...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡幼圃，熊正辉，王媺婷，鲍力恒，
申请(专利权)人：国防教育研究基金会，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]