本发明专利技术涉及一种可注射的长效镇痛剂组合物，其包含有：（ａ）具有下列化学式（Ⅰ）的酮咯酸酯衍生物，其中Ｒ是可选择性地被Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基基团所取代的直链或支链的饱和或不饱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］脂族基团；以及（ｂ）药学上可接受的油载剂。该组合物可提供较长的作用时间，因此适用于治疗长期持续的疼痛与发炎。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种可注射的长效镇痛剂组合物(injectablelong-acting analgesic composition)，它包含一种酮咯酸的酯衍生物(an ester derivative of ketorolac)以及一药学上可接受的油载剂(oilvehicle)。
技术介绍
大多数经历中度至严重疼痛(诸如手术后的疼痛、外伤后的疼痛以及烧伤疼痛)的病人，通常在伤害(injury)之后的最初3天需要疼痛控制。为达到这个目的，具有大约3天的长效效用(long-actingeffect)的镇痛剂也许是特别有用的(K.-S.Chu，et al.(2003)，Anesthesia Analgesia，Vol.97，806-809)。目前，非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)通常被应用于本
中(J.C.Grillis et al.(1997)，ADIS Drug Evaluation，Vol.53，139-188)，但是它们全都是短效药物(short-acting drugs)。延长作用的时间可使NSAIDs(例如，强效的NSAID)在临床上治疗长期持续的疼痛时有更高的价值。在NSAIDs当中，酮咯酸(Ketorolac)是最强效的一个。酮咯酸，它的化学全名是(±)-5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸[(±)5-benzoyl-2，3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid]或5-苯甲酰基-1，2-二氢-3H-吡咯并[1，2-a]吡咯-1-羧酸[5-benzoyl-1，2-dihydro-3H-pyrrolo[1，2-a]pyrrole-1-carboxylic acid]，具有分子量为255.27，且以下列化学式(A)来表示 酮咯酸与其它NSAIDs展现出它们的药理学作用的主要机制是抑制前列腺素合成(inhibition of prostaglandin synthesis)。特别地，一般认为酮咯酸(如同所有的NSAIDs)的主要作用是抑制环氧化酶(cyclooxygenase)，而环氧化酶关系到前列腺素(prostaglandin)、前列环素(prostacyclin)与血栓素(thromboxane)的生物合成。前列腺素(它们实际上是由因应直接的外伤的所有组织所释出的)产生调节疼痛与发炎的作用。酮咯酸具有非常强的类鸦片水准(opioid level)的镇痛活性(J.C.Gillis et al.(1997)，同上述)。酮咯酸的镇痛效用已经在手术后环境(postoperative setting)方面、在医院的住院病人与门诊病人身上，以及在具有各种不同疼痛状况的病人身上被广泛地评估。肌肉内给药10-30mg的酮咯酸可提供类似于肌肉内给药6-12mg的吗啡(morphine)或50-100mg的哌替啶(pethidine)所具有的镇痛有效性(analgesic efficacy)。作为一个非甾体抗炎药(NSAID)，酮咯酸具有镇痛、抗炎以及解热活性(analgesic，anti-inflammatory and antipyretic activities)(M.M.T.Buckley et al.(1990)，Drugs，Vol.39，86-109)。手术前给药酮咯酸降低紧接在手术后的期间内的疼痛(J.B.Forrest et al.(1997)，Drug Safety，Vol.16，309-329)。使用酮咯酸与类鸦片药物(opioids)的组合治疗造成在手术后的最初1至2天，对于吗啡与芬太尼(fentanyl)的需求有一显著的25％-50％降低，且可能伴随有类鸦片药物诱发的不良反应(opioid-induced adverse events)的降低。此外，有些病人经历到更快速的回复至正常的肠胃道功能以及较短的住院停留。酮咯酸可用于肌肉内、静脉内或口服给药，并且被指明可用于需要类鸦片水平的镇痛(analgesia)的中度至严重疼痛的短期治疗。它的一般肠道外剂量(usual patenteral dosage)是每4至6小时给予10-30mg，而全日总剂量(total daily dose)的最大值为90mg，以及最长的治疗时间是5天。对于手术后镇痛而言，单一或多重剂量的肌肉内或静脉内给药10-30mg的酮咯酸可提供的镇痛有效性类似于肌肉内给药6-12mg的吗啡(morphine)、50-100mg的哌替啶(pethidine)或30mg的喷他佐辛(pentazocine)或是静脉内给药2-4mg的吗啡所提供的，且要比肌肉内给药75mg的双氯芬酸(diclofenac)具有更好的效用。酮咯酸的镇痛效用倾向于在作用开始时比吗啡或哌替啶慢，但是持续较长的期间(M.M.T.Buckley etal.(1990)，同上述)。当经由病人自控式镇痛装置(patient-controlled analgesia，PCA)被静脉内给药时，5mg/h的酮咯酸在接受腹部大手术(majorabdominal surgery)后的病人身上提供的疼痛缓解程度，类似于1mg/h的吗啡、330mg/h的安乃近(dipyrone，又名metamizole、metamisole)以及15mg/h的氯尼辛-赖氨酸盐(lysine clonixinate，又名clonixin-lysinate)所具有的，但是可能要比15mg/h的曲马多(tramadol)的效果差。在经过膝盖关节镜检查(knee arthroscopy)或手部外科手术后的病人身上，酮咯酸与布比卡因(bupivacaine)或利多卡因(lidocaine)组合的静脉内或关节内给药比单独使用任一种药剂能提供更佳的镇痛(analgesia)。每日60-120mg的酮咯酸皮下给药(subcutaneous administration)在治疗某些具有癌症疼痛的病人[特别是那些具有由骨转移(bone metastases)所产生的疼痛成分的病人]上是有益的，并且伴随着类鸦片药物剂量的同时降低。然而，在其它癌症病人身上，吗啡比酮咯酸更为有效，但是耐药性略差(M.M.T.Buckley et al.(1990)，同上述)。一种长效的镇痛效用是遭受疼痛(诸如手术后疼痛、外伤后疼痛以及烧伤疼痛，这些疼痛可能持续大约3天)的病人所特别需要的。酮咯酸是一种具有强力但短效镇痛活性的NSAID。延长作用时间会使酮咯酸在临床上治疗疼痛时有更高的价值。先前，已有数种酮咯酸酯类前体药物(ester prodrug)已被合成并被报导。但是，就申请人所知，没有一个已知的酮咯酸酯因就长效效用的目的而被应用。例如，在Journal of PharmaceuticalSciences(1994)，Vol.83(11)，1548-1553中，Samir D.Roy与Elizabeth Manoukian报导了酮咯酸(呈游离酸形式)以及它的两种酯类似物，即酮咯酸[(N，N-二甲胺基)羰基]甲酯{ketorolac[(N，N-dimethylamino)carbonyl本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种可注射的长效镇痛剂组合物，其特征在于该可注射的长效镇痛剂组合物包含有：（ａ）一具有下列化学式（Ⅰ）的酮咯酸酯衍生物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ是可选择性地被Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基基团所取代的直链或支链的 饱和或不饱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］脂族基团；以及（ｂ）一药学上可接受的油载剂。
【技术特征摘要】
US 2005-2-16 11/058,3531.一种可注射的长效镇痛剂组合物，其特征在于该可注射的长效镇痛剂组合物包含有(a)一具有下列化学式(I)的酮咯酸酯衍生物 其中R是可选择性地被C6-C10芳基基团所取代的直链或支链的饱和或不饱和C1-C20脂族基团；以及(b)一药学上可接受的油载剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于在该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是可选择性地被C6-C10芳基基团所取代的直链或支链C1-C20烷基基团。3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于在该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是直链或支链的C1-C20烷基基团。4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于在该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是直链C3-C16烷基基团。5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于在该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是支链C3-C16烷基基团。6.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于在该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是可选择性地被一选自于苯基、萘基与四氢萘基的芳基基团所取代的直链或支链C1-C20烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员：王志中，
申请(专利权)人：财团法人奇美医院，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]
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