酮咯酸氨丁三醇注射剂及其制备方法技术

酮咯酸氨丁三醇是由美国Ｓｙｎｔｅｘ公司开发的吡咯酸衍生物，能有效抑制前列腺素（ＰＧ）合成，具有镇痛、抗炎、解热及抑制血小板聚集作用，本发明专利技术提供一种酮咯酸氨丁三醇注射液的制备方法，使制剂的稳定性和澄明度得到很好的改善，工艺稳定。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种新的非甾体抗炎药醐咯酸氨r三醇 的注射剂及其制备方法。
技术介绍
兩咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)是由美国Syntex公司开发的 吡咯酸衍生物，并于l的O年在意大利首先上市的新的非裕体抗炎药，能有效抑制 前列腺素(PG)合成，具有镇痛、抗炎、解热及抻制血小板聚集作用。其镇痛作 用强度近似阿司匹林，肌注后镇痛作用近似中等量吗啡，但有不抑制呼吸也无成 瘾的特点，口服和注射均有效，无局部剌激性。临床适用于需要阿片水平镇痛药 的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛 的治疗。临床上用翻咯酸氨丁三醇盐，传统兩咯酸氨丁三醇注射液的生产工艺中 使用氯化钠作为渗透压调节剂，但在临床使用中受到限制，对于临床上需要限制 钠盐的患者则不能使用，同时按照酮咯酸氨丁三醇为主药、氯化钠为渗透压调节 剂、乙醇为溶液稳定剂及氢氧化钠为pH调节剂的处方制备时，生产的酮咯酸氨丁 三醇注射液容易变色，安瓿内壁易出现白点结晶使澄明度检査不合格，同时有关 物质含量在生产过程中也会增大。
技术实现思路
本专利技术克服兩咯酸氨丁三醇注射液在传统生产工艺上技术的不足，用丙二醇 作溶剂，可以很好的解决安瓿内壁易出现白点结晶和传统工艺生产的翻咯.酸氨丁 三醇注射液易变色的问题，而且用HPLC检渊得有关物质含量明显减少。在车间实 际的大生产中如果参考国外的制剂处方工艺(主要处方为主药酮咯酸氨丁三醇、无水乙醇、氯化钠、甘露醇(可不加)、氢氧化钠、注射用水)，当在实验室小试 时，各种质量指标基本都能达到规定的质量要求，但是在实际车间生产时却十分 不理想，可能是由于国产的的安瓿瓶质量达不到国外的质量，在实际生产时最终 灭菌后极宜产生白色的小点使得澄明度不合格，给实际生产带来很大的困难。 本专利技术的酮咯酸氨丁三醇注射液中加入丙二醉不仅可以作为溶剂，并且和水 以及乙醇组成复合溶剂系统，而且在加入丙二醇以后不仅使得注射液的稳定性得 到了很大的提高，而且处方制剂灭菌后的白色小点得到最大程度的改善，是制备 工艺稳定可靠，同时又对丙二醇的用量进行了优化处理，最终得到丙二醇的最佳 用量。丙二醇的常規用法多是作为溶剂或是增溶剂来使用，但是在本专利技术中采用丙 二醇得到了意想不到的效果，丙二醇不仅具有增溶效果，更使酮咯酸氨丁三醇注 射液的澄明度得到改善，制剂稳定性良好。可以完全避免传统工艺生产灭菌后中 所产生的白色小点。本专利技术的兩咯酸氨丁三醇注射液包括主药阑咯酸氨丁三醇、溶剂丙二醇和药用无水乙醇、PH调节剂NaOH溶液及注射用水药用载体，其中丙二醇在处方中含 量在1%~60%的范围内。丙二醇在处方中的含量范围优选为20%~40%,其中丙二 醇为l, 2-丙二醇。本专利技术的兩咯酸氨丁三醇注射液的制备方法具体如下1) 称取处方量主药、药用无水乙醇，用少量注射用水搅拌至完全溶解，后加入处 方量丙二醇并补加注射用水至80%处方量，搅拌均匀，NaOH溶液粗调PH值6.8 左右。2) 加入针用活性炭搅拌，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调至最 终PH值7.20~7.30，微孔滤膜过滤至药液澄清，检测半成品含量。3) 向每支洁净的安瓿中充氮瞎装合格药液，封口，装盘。 4〉在100'C流通蒸汽下灭菌45分钟。5)对灭菌后药品进行灯检，合格品包装入库。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一歩详细说明，但本专利技术的范围并不局限于 此，普通技术人员根据本专利技术所做的一般修饰和改变均在本专利技术范围之内。实施例1处方酮咯酸氨丁三醇 600g药用无水乙醇 2000g 1， 2-丙二醇 5Llmol/LNaOH溶液 适量 补加注射用水至_制成細oo支制备工艺1. 称取处方蛩主药、药用无水乙醇，用少量注射用水搅拌至完全溶解，后加入处 方量丙二醇并补加注射用水至80%处方量，搅拌均匀，lmol/I.NaOH溶液粗讽PH值 6.8左右。2. 加入针用活性炭撹拌20分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，lmol/LNaOH 溶液调最终PH值7.20-7.30，微孔滤膜过滤至药液澄清，检测半成品含量。3. 向每支洁净的安瓿中充氮皤装lml合格药液，封口，装盘。4. 在100X:流通蒸汽下灭菌45分钟。5. 对灭菌后药品进行灯检，即得。实施例2处方兩咯酸氨丁三醇 600g药用无水乙醇 2000g 1, 2-丙二醇 2L lmol/LNa0H溶液 适量补加注射用水至_g^k制成20000支制备工艺1. 称取处方量主药、药用无水乙醇，用少量注射用水搅拌至完全溶解，后加入处 方量丙二醇并补加注射用水至80%处方量，搅拌均匀，lmol/LNaOH溶液粗调PH值 6.8左右。2. 加入针用活性炭挽拌20分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，lmol/LNaOH 溶液调最终l，H值7.20~7.30，微孔滤膜过滤至药液澄清，检测半成品含量。3. 向每支洁净的安瓿中充氮罐装lml合格药液，封口，装盘。4. 在100'C流通蒸汽下灭菌45分钟。5. 对灭菌后药品进行灯检，即得。实施例3处^r:酮咯酸^丁三醉 6oog药用无水乙醇 200()g 1， 2-丙二醉 12L lmol/LNaOH溶液 适量补加注射用水至_制成20000支制备工艺1. 称取处方量主药、药用无水乙醇，用少量注射用水撹拌至完全溶解，后加入处方量丙二醇并补加注射用水至洲％处方量，搅拌均匀，1mol/LNaOH溶液粗调PH值 6.8左右。2. 加入针用活性炭搅拌20分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，lmol/LNaOH 溶液调最终PH值7.20-7.30,微孔滤膜过滤至药液澄清，检測半成品含量。3. 向每支洁净的安瓿中充氮瞎装lml合格药液，封口，装盘。4. 在100TC流通蒸汽下灭菌45分钟。5. 对灭菌后药品进行灯检，即得。实施例4对翻嗜酸ft丁三醉注射液的考察试猃L样品试制按本专利技术实施例1的处方工艺试制样品四批，批号分别为070506 (4146 支)，070508 (4220支)，070510 (4301支)，070512 (4187支)。经检验四批样 品均符合要求。 2.考察项目2.1光照试验和高温试验将样品除去外包装，取经过全检合格的稱咯酸氨丁三醇注射液(批号为 070506)分别置于强光照射(4500士500Lx)、高温(60'C)下放置10天，于第5 天和IO天分别取样測定，并与O天同批样品数据对照，结果见表K表2。表1高温(&or)试验结果时糾外观性状PH值澄明度有关物质(％)含量(％)o天微黄色澄明液体+7. 26符合规定0. 2199.85天微黄色澄明液体+7. 25符合規定0. 2499. 910天微黄色澄明液体"7.23符合规定 ().29 99.8从以上结果着出，本品在除去外包装，6()'C高温条件下放置10天，其外观性状、 PH值、有关物质及含量均无明显变化。表2光照(4500土500Lx)试验结果<table>table see original document page 7</column></row><table>从以上结果看出，本品在除去外包装，于强光照射(45本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于所述的酮咯酸氨丁三醇注射液包括主药酮咯酸氨丁三醇和溶剂丙二醇，其中丙二醇在处方中含量在１０％～６０％的范围内。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]