一种载药的共输送脂质纳米递药系统技术方案

本发明专利技术属药物制剂领域，涉及一种共输送递药系统，具体涉及一种同时包载抗癌多肽和基因或化疗药物或放疗药物的共输送脂质纳米递药系统。本递药系统由寻靶材料、脂质成分和药物组成，其充分利用组分间的性状差异，或通过静电吸附进行包载，或通过被动结合主动载药的方法，实现将不同药物共同包载到脂质纳米递药系统中，将可恢复抑癌蛋白ｐ５３活性的抗癌多肽和基因药物或化疗药物或放疗药物同时递送入靶细胞内，达到协同治疗的目的。本发明专利技术通过体外活性评价，证明了该系统优于同时输送各单一组分，能够显著提高其抗癌活性，具有明确的协同治疗效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物制剂领域，涉及一种共输送递药系统，具体涉及一种同时包载抗癌 多肽和基因药物或化疗药物或放疗药物的共输送脂质纳米递药系统。本递药系统能够将抗 癌多肽和基因药物或化疗药物或放疗药物同时递送入靶细胞内，达到协同治疗的目的。
技术介绍
基于癌症发病机理的复杂性，在过去几十年的研究中，通过联合使用不同抗癌机 制的药物以期达到“1+1 > 2”的类似“鸡尾酒”疗法逐渐被接受，并成为目前基础研究和临 床治疗癌症的一个重要方向。联合用药时药物的配伍是一个关键性问题，合理的配制才能 够真正起到协同的效果，这就需要对药物各自的作用机制有明确的认识。研究表明，p53基因是人类最重要的抑癌基因，由其表达产生的p53蛋白是其抑癌 功能的具体执行者。癌症的发生与P53基因及蛋白有着十分重要的联系，或因p53基因本 身发生突变，或因P53蛋白被一些负性调节蛋白结合而丧失活性。有研究显示出一类抗癌 多肽，能够有效地抑制负性调节蛋白MDM2/MDMX结合p53，使得p53能够重新恢复活性，这 对于一些高表达负性调节蛋白的恶性肿瘤的治疗有着十分重要的意义。近年来研究发现， P53基因及蛋白的状态与癌症治疗的效果高度相关，癌细胞出现放、化疗耐受的情况往往就 是其中的P53处于非正常状态。因此，通过恢复p53正常状态及活性，并结合放、化疗及基 因治疗等其他手段开展联合治疗具有十分广阔的前景。目前，多数协同给药的研究工作主要为简单地将药物或者药物制剂进行混合，手 段单一，规范性和应用性不强，其中存在很大的提升空间。在药物制剂研究领域，尤其是纳 米递药系统中，脂质体具有举足轻重的地位。脂质体是一种类似生物膜结构的双分子层微 小囊泡，其脂质双分子层可用于包载油溶性药物，而内水相可以包载水溶性药物。目前脂质 体被广泛应用到化疗药物，基因药物以及诊断药物(放射性、荧光和顺磁等物质)的制剂研 发当中，一定大小的脂质体本身具有良好的被动靶向性(淋巴靶向，肿瘤靶向)，通过对脂 质材料的修饰，可以进一步优化脂质体，赋予其长循环和主动靶向等功能。与其他纳米递药 系统相比，尤其可贵的是，多种化疗药物的脂质体制剂已经上市并在临床治疗中应用。采用脂质体同时包载可以恢复p53活性的抗癌多肽和化疗药物或基因药物或放 疗药物等，以达到协同抗癌症的目的，目前国内外未见类似的报道。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种可用于癌症协同治疗的共输送纳米递药系统，涉及一种 包载药物的共输送脂质纳米递药系统，尤其涉及一种同时包载抗癌多肽和化疗或基因药物 或放疗药物的脂质纳米递药系统。本专利技术的脂质纳米递药系统能够将抗癌多肽和化疗或基因药物或放疗药物同时 递送到靶细胞内；本递药系统能通过静脉给药途径发挥协同治疗癌症的作用。具体而言，本专利技术的包载药物的共输送脂质纳米递药系统由寻靶材料、脂质成分和药物组成，其充分利用组分间的性状差异，或通过静电吸附进行包载，或通过被动结合主 动载药的方法，实现将不同药物共同包载到脂质纳米递药系统中，将可恢复抑癌蛋白P53 活性的抗癌多肽和基因药物或化疗药物或放疗药物同时递送入靶细胞内，达到协同治疗的 目的。本专利技术通过体外活性评价，证明了该系统优于同时输送各单一组分，能够显著提高其 抗癌活性，具有明确的协同治疗效果。本专利技术的共输送脂质纳米递药系统其粒径为50-500nm。本专利技术中，所述的寻靶材料是指能够特异性结合癌细胞或靶细胞的分子，与聚乙 二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)偶联成的主动靶向复合物；所述的寻靶材料选用高分子材料，包括可以是单一的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺 材料，如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺材料(PEG-DSPE)，聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰胆 碱(PEG-DPPC)等，也可是多种聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的混合材料；所述的聚乙二醇分子 量为2000-20000Da，优选2000-5000Da，其一端为活性基团，可以与特异性结合癌细胞或靶 细胞的分子偶联；聚乙二醇上的活性基团是马来酰亚胺基、巯基、酰胺基、氨基、羧基、生物 素或亲和素中的一种。所述的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)，其磷脂酰乙醇胺上的脂肪酸链可以相 同或不同，每条脂肪链所含碳原子数14-20 ；优选相同两条脂肪酸链均含16个碳或18个碳。本专利技术中，特异性结合癌细胞或靶细胞的分子包括特异性结合癌细胞或靶细胞 的抗体如anti-HER2、小分子配体如叶酸、多肽配体如RGD环肽，以及针对癌细胞或靶细胞 表面特殊靶标开展噬菌体展示筛选得到的多肽配基(如针对人脑胶质瘤U87筛选得到的序 列为VTWTPQAWFQWV的多肽配基)或SELEX技术筛选得到的核酸适体(如针对人前列腺癌 LNCaP细胞表面抗原PSMA筛选得到的核酸适体A10PSMA Apt)。本专利技术采用多种磷脂材料组成脂质膜，采用薄膜水化或逆向蒸发制备脂质体。本 专利技术中，所述的磷脂材料包括荷负电的磷脂材料如磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰丝氨酸(PS) 等，中性的磷脂材料如磷脂酰胆碱(PC)、胆固醇等，荷正电的磷脂材料如磷脂酰乙醇胺 (PE)、1，2-二油酰基-3-三甲基氨基内烷(DOTAP)等。本专利技术的递药系统中，通过下述方式载药1)基于各组分之间静电吸附作用包载 药物；幻采用被动载药和主动载药相结合包载药物；本专利技术所递送的药物包括1)为恢复p53活性的抗癌多肽；幻是化疗药物、基因 药物和放疗药物中的一种或几种。其中，化疗药物选自烷化剂类药物如氮芥、环磷酰胺类； 抗代谢类药物如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等；抗生素类如阿霉素、柔红霉素等；生物碱类如长春 新碱、替尼泊苷等；激素类如他昔莫芬、地塞米松等；金属类如顺钼、抗癌锑等。放疗药物选 自诊断放射药物如99mTc标记的放射性药物、正电子放射性药物氟(F18)脱氧葡萄糖等；治 疗放射性药物如mI标记的放射性药物血卟啉及其衍生物、用于正硼中子俘获疗法的硼携 带剂如水溶性硼酸吖啶等；放射性增敏药物如甘氨双唑钠等。基因药物包括肿瘤特异性 凋亡基因如Apoptin基因；编码肿瘤凋亡基因的反义RNA如针对Survivin的反义RNA ；引 起肿瘤凋亡的小干扰siRNA或发卡shRNA如针对Bcl-XL的siRNA等治疗基因。除治疗基 因外，质粒DNA包括治疗基因前后的DNA序列，可以是启动子、增强子，促进治疗基因转录的 mRNA蛋白翻译和稳定的DNA序列，能够使游离基因在被转染的细胞中复制的DNA序列。本专利技术中，所述的递药系统所包载或吸附的抗癌多肽能够通过特异性逆转负性调 节蛋白MDM2/MDMX对p53蛋白的抑制，使p53蛋白恢复活性。此类抗癌多肽是Moppin、 Stingin 和 PMI。所述的抗癌多肽荷正电时，通过抗癌多肽与基因和阳离子脂质三者间逐次的静电 作用构建共输送脂质纳米递药系统；所述的抗癌多肽为中性或荷负电时，先用被动载药法 包载抗癌多肽，后用主动载药法包载其他药物的方法，构建包载抗癌多肽和其他药物的共 输送脂质纳米递药系统。本专利技术中，所述的基因药物可与p53蛋白恢复活性的抗癌多肽同时包载，所述的 基因选自能够引起肿瘤凋亡的治疗性基因肿瘤特异性凋亡基因如Apoptin基因；编码肿 瘤凋亡基因的反义RNA如针对Survivin的反义RNA ；引起肿瘤凋亡的小干扰s本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种载药的共输送脂质纳米递药系统，其特征在于，由寻靶材料、脂质成分和药物组成，所述药物与恢复抑癌蛋白ｐ５３活性的抗癌多肽通过静电吸附包载或被动结合主动载药的方式共同包载到脂质纳米递药系统中后并同时递送至靶目标；所述的递药系统其粒径为５０－５００ｎｍ。

【技术特征摘要】
1.一种载药的共输送脂质纳米递药系统，其特征在于，由寻靶材料、脂质成分和药物组 成，所述药物与恢复抑癌蛋白P53活性的抗癌多肽通过静电吸附包载或被动结合主动载药 的方式共同包载到脂质纳米递药系统中后并同时递送至靶目标；所述的递药系统其粒径为50-500nm。2.按权利要求1所述的载药的共输送脂质纳米递药系统，其特征在于，所述的药物为 基因药物或化疗药物或放疗药物。3.按权利要求1所述的载药的共输送脂质纳米递药系统，其特征在于，所述的寻靶材 料是特异性结合癌细胞的靶向分子与聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺偶联成的复合物。4.按权利要求3所述的载药的共输送脂质纳米递药系统，其特征在于，所述的靶向分 子选自anti-HER2抗体、小分子配体、多肽配体或核酸适体。5.按权利要求4所述的载药的共输送脂质纳米递药系统，其特征在于，所述的小分子 配体为叶酸；所述的多肽配体为RGD环肽或VTWTPQAWFQWV多肽；所述的核酸适体为AlO PSMA Apt。6.按权利要求3所述的载药的共输送脂质纳米递药系统，其特征在于，所述的聚乙二 醇-磷脂酰乙醇胺，其磷脂酰乙醇胺上的脂肪酸链可以相同或不同，每条脂肪链所含碳原 子数为14-20。7.按权利要求6所述的载药的共输送脂质纳米递药系统，其特征在于，所述的磷脂酰 乙醇胺，其相同的两条脂肪酸链均含16个碳或18个...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆伟跃，李翀，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]