三乙烯四胺作为一种抗肿瘤辅助药物的应用制造技术

本发明专利技术提供三乙烯四胺在医药方面的另一新用途，具体是提供一种三乙烯四胺作为抗肿瘤辅助药物的应用，将三乙烯四胺作为端粒酶抑制剂用作治疗或预防肿瘤疾病的辅助药物与常规抗肿瘤药物联用。常规抗肿瘤药物包括但不局限于阿霉素、卡铂、紫杉醇；肿瘤疾病包括但不局限于宫颈癌、肝癌、乳腺癌等。与常规抗肿瘤药物联用，可以在降低这些药物用量的条件下，获得等同的抗肿瘤效果，这有助于减少这些抗肿瘤药物在临床使用时的用药剂量，降低它们对其他器官或系统的毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及三乙烯四胺的用途，尤其涉及三乙烯四胺作为一种抗肿瘤辅助药物的应用。
技术介绍
肿瘤(癌症)在全球范围内是仅次于心血管疾病的第二大″杀手″。近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。几年来，国外医学界对于肿瘤疾病的发病机理在细胞基础上又有了新的认识。如发现″端粒″和″端粒酶″与肿瘤之间的关系即为近几年来肿瘤理论研究的一大突破性进展。所谓″端粒″，是指染色体DNA区域的终端部分，它由核苷多次重复组成。端粒对细胞具有多重作用，如保护染色体末端，控制细胞分裂次数、细胞衰老与死亡等等。科学研究揭示绝大多数肿瘤细胞的端粒比正常细胞短。因此，肿瘤细胞必须借助″端粒酶′来保持其长度。迄今已发现90％的肿瘤细胞存在着端粒酶活性。由此可见，只要找到具有抑制端粒酶作用的药物(亦即″端粒酶抑制剂″)，即可抑制肿瘤细胞的快速生长，最终达到治疗肿瘤的目的。端粒酶(telomerase)是一种RNA依赖的DNA聚合酶，能以本身RNA为模板，在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸TTAGGG的重复序列，以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短，解决″末端复制问题″。端粒酶在绝大部分正常人体细胞中没有活性，但在肿瘤细胞中却广泛表达，提示它可能为恶性肿瘤细胞无限增殖所必需。抑制端粒酶的活力，将有可能阻止肿瘤细胞恶性增殖；因此，端粒酶抑制剂在肿瘤治疗中具有潜在的应用价值。由于端粒酶抑制剂使端粒DNA的缩短需要较长的时间，单独使用端粒酶抑制剂难以治愈癌症，但若与标准的疗法相结合，可能有助于延缓甚至预防肿瘤通过外科手术、化疗或放疗去除后复发。由于大多数病人都是死于癌症的复发，因此有效的端粒酶抑制剂将对多种癌症的治疗产生巨大影响。同时，根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，可以提高疗效、延缓耐药性的产生，减少细胞毒性。另外，从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作用机制的抗肿瘤药合用也可能增强疗效。美国德克萨斯大学西南医学中心高级研究员、药理学和生物化学教授Corey博士进一步研究发现，端粒酶抑制剂可在几周内有效减缓肿瘤的形成，但若辅以常规治癌药物，如carboplatin(卡铂)和cisplatin(顺铂)，端粒酶抑制剂还具有额外的抑制肿瘤细胞增殖的效果，而且还会加速肿瘤细胞的端粒缩短。该发现再次证实，端粒酶抑制剂可能成为一种强有力的抗肿瘤新药。并且，研究人员还指出单独使用端粒酶抑制剂的药效不如双管齐下，应该将其与常规抗癌药混合使用，可有助于减缓和防止癌细胞在手术后，或放疗和化疗后再度复发、扩散。NCBI Pubchem数据库(网址http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi？cid＝5565)已公开了化合物三乙烯四胺(Triethylene Tetraamine，TETA)，其结构式为 分子式为C6H18N4(NH2(CH2CH2NH)2CH2CH2NH2)，分子量为146，常用作合成树脂固化剂、添加剂、织物整理剂等。溶于水和乙醇，微溶于乙醚、易燃。相对密度0.9818(20℃)。凝固点12℃。沸点266～267℃。闪点143℃。自燃点338℃。折射率nD(20℃)1.4971。三乙烯四胺是一种用作合成树脂固化剂、添加剂、织物整理剂的化工原料，在几乎所有的有机化工产品的企业均可以买到，目前价格约在26500元/吨。三乙烯四胺(TETA)已知的用途是用三乙烯四胺盐酸盐作为铜离子螯合剂治疗肝豆状核变性(wilson病)，它与Penicillamine相比，对肝脏的毒性小，而且不会产生耐药性。(参见文献The new England journal of medicine，1987；317209-13和Lancet，1982；1(8273)643-7)。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供三乙烯四胺在医药方面的另一新用途，具体是提供一种三乙烯四胺作为抗肿瘤辅助药物的应用。本专利技术涉及将三乙烯四胺作为端粒酶抑制剂用作治疗或预防肿瘤疾病的辅助药物与常规抗肿瘤药物联用。常规抗肿瘤药物包括但不局限于阿霉素、卡铂、紫杉醇；肿瘤疾病包括但不局限于宫颈癌、肝癌、乳腺癌等。由于超过85％的肿瘤细胞中都存在端粒酶活性，而且端粒酶活性直接影响了肿瘤细胞的增殖。我们的研究结果表明三乙烯四胺是一种有效的端粒酶抑制剂，在宫颈癌HeLa、肝癌SMMC-7721、乳腺癌MCF-7等多种肿瘤细胞中显示出端粒酶抑制活性，同时长期培养能够延缓肿瘤细胞的增殖速度。但由于端粒酶抑制剂促使端粒缩短需要较长的时间，单独使用端粒酶抑制剂难以治愈肿瘤。但是，如果将端粒酶抑制剂与常规的不同作用机制的抗肿瘤药物联用，不仅可以延缓甚至预防肿瘤通过外科手术、化疗或放疗去除后复发，而且还能降低常用抗肿瘤药物的剂量，进而减少用药的浓度。目前肿瘤治疗一般是手术治疗、化疗、放疗、生物学治疗或基因治疗，尤其是手术治疗和化疗使用较多，但是由于大多数化疗药物的选择性差，常规化疗药物对正常细胞也具有毒性，病人常常耐受差；在取得治疗效果的同时，常出现不同程度的毒副作用，而且对病人的免疫功能有一定的影响。化疗失败是导致肿瘤转移和复发的重要因素，而肿瘤的转移和复发是肿瘤高死亡率的主要原因之一。因此，减少常规抗肿瘤药物的用药剂量，降低化疗药物的毒副作用抗肿瘤药物的临床应用具有十分重要的意义。端粒酶抑制剂由于其高选择性(90％以上的肿瘤细胞有端粒酶活性而正常细胞基本检测不到端粒酶活性)，如果端粒酶抑制剂本身无毒，那么在临床使用中作为抗肿瘤辅助药物使用，无疑具有非常重要的价值。本专利技术提出了新的端粒酶抑制剂三乙烯四胺的新用途，它自身对肿瘤细胞的增殖抑制较弱，但是在低剂量的三乙烯四胺存在条件下，能明显增强常规抗肿瘤药物(包括阿霉素、紫杉醇、卡铂)的抗肿瘤效果；低剂量的三乙烯四胺联合低剂量的常规抗肿瘤药物可以达到高剂量抗肿瘤药物同样的抗肿瘤效果。在体外的人乳腺癌MCF-7细胞和宫颈癌HeLa细胞中的实验结果表明，尽管低剂量的三乙烯四胺自身短时间内对肿瘤细胞的增殖没有显著的抑制作用，但可以明显增强阿霉素、紫杉醇和卡铂对这两种肿瘤细胞增殖的抑制；同时，我们在B16小鼠肿瘤模型上也证实，低剂量的三乙烯四胺对肿瘤体积和动物体重没有明显的抑制作用，但可以显著增强阿霉素的抗肿瘤效果，与单独给予阿霉素的实验组相比有显著差异(但长时间、大剂量三乙烯四胺长期作用有一定的肿瘤抑制作用，这是因为端粒酶抑制剂长期作用诱导肿瘤细胞端粒缩短、引起肿瘤细胞衰老，启动了肿瘤细胞的凋亡程序)，这一结果提示，三乙烯四胺可以作为一种抗肿瘤辅助药物，通过与常规的抗肿瘤药物联用，提高常规抗肿瘤药物的疗效，也可以降低常规抗肿瘤药物的用量，降低其毒副作用，减少其临床用量。附图说明图1是本专利技术的三乙烯四胺对肿瘤细胞端粒酶活性的抑制效果图；图2是本专利技术的三乙烯四胺对端粒酶催化亚基转录调控因子c-myc表达抑制的效果图；图3是本专利技术的三乙烯四胺对端粒酶催化亚基hT本文档来自技高网...

【技术保护点】
用三乙烯四胺作为抗肿瘤辅助药物与常规抗肿瘤药物联用。

【技术特征摘要】
1.用三乙烯四胺作为抗肿瘤辅助药物与常规抗肿瘤药物联用。2.用三乙烯四胺作为治疗和预防宫颈癌HeLa...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘建辉，殷菲，陈刚，郭莉霞，郑旭煦，
申请(专利权)人：重庆工商大学，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]