双苯并异硒唑乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和其用途技术

本发明专利技术涉及Ｅｂ乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物，以及制备包合物的方法和其用途。本发明专利技术通过环糊精对Ｅｂ乙烷进行包合处理，大大提高Ｅｂ乙烷的水溶性和生物利用度，以便更好地发挥Ｅｂ乙烷的治疗作用。本发明专利技术还将Ｅｂ乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物制成适用临床的固体剂型或液体剂型，如输液、水针、粉针、口服液、糖浆剂、片剂、胶囊、颗粒剂或分散片等。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物组合物，具体地说，本专利技术涉及双苯并异硒唑乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物，以及制备包合物的方法及其包合物的用途。
技术介绍
近年来硒与硒化合物的抗肿瘤活性受到普遍关注。临床实践与流行病学研究显示硒对抑制肿瘤的发展有保护作用，而硒化合物的剂量和形式是抗肿瘤活性的关键因素。有机硒化合物比自然界存在的无机硒化合物(如亚硒酸盐)具有更好的化学防护作用和更低的毒性。因而，人们一直志于精心设计与改造有机硒化合物，以寻找抗肿瘤活性强、抗瘤谱广、毒副作用低、适用临床的抗肿瘤有机硒药物。CN116665C中公开了R-双或糖苯并异硒唑取代化合物的制备及其抗炎、抗肿瘤作用，CN1511834A和CN1511835A分别公开了苯并异硒唑衍生物的制备，及其免疫调节、生物治疗、抗炎、抗肿瘤和抗血栓形成等作用。这些专利文献均报导了化合物1，2-[二(1，2-苯并异硒唑酮-3(2H)-酮)]乙烷的制备(又称双苯并异硒唑乙烷，以下简称Eb乙烷)及其所具有的良好的抗炎、抗肿瘤活性以及多靶点生物应答调节剂的作用。且迄今为止，专利技术人经动物实验和体外细胞实验研究结果均证实Eb乙烷具有良好的抗肿瘤活性和明显的诱导细胞凋亡作用。但由于Eb乙烷难溶于水，使其推广到临床应用成为一种新的抗肿瘤药物受到很大限制，因此，研究适合Eb乙烷的制剂以解决其水溶性和生物利用度，以扩大其临床应用前景是本专利技术所要解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的一是提供一种包合物，该包合物含有1，2-[二(1，2-苯并异硒唑酮-3(2H)-酮)]乙烷(又称双苯并异硒唑乙烷，以下简称Eb乙烷)和环糊精或环糊精衍生物，其中Eb乙烷与环糊精或环糊精衍生物的质量比为24-1∶1-24，优选质量比为5-1∶1-5，更优选质量比为2.5-1∶1-2.5，最优选质量比为1∶1。Eb乙烷是一种难溶于水的有机硒化合物，经初步溶解度测定实验证明，Eb于水中的溶解度约为2.5μg/mL，仅在常用的有机溶剂二甲基亚砜(DMSO)中溶解。Eb乙烷的结构如式I所示 式I因此，本专利技术通过环糊精或环糊精衍生物对Eb乙烷进行包合作用来提高Eb乙烷的水溶性，并将其开发成适用临床的多种固体剂型和液体剂型，以扩大其临床应用范围和大大提高其生物利用度。所述环糊精包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。所述的环糊精衍生物包括但不仅限于1、水溶性环糊精及其衍生物1)α-环糊精；2)羟乙基-β-环糊精(HP-β-CYD)，甲基-β-环糊精、碘酸基-β-环糊精；3)羟丙基-β-环糊精，如2-羟丙基-β-环糊精，3-羟丙基-β-环糊精，二羟丙基-β-环糊精或2，3-羟丙基-β-环糊精；4)β-环糊精甲基化衍生物，如甲基-β-环糊精、2，6-二甲基-β-环糊精或2，3，6-二甲基-β-环糊精；5)支链环糊精葡糖基-环糊精如葡糖基-β-环糊精、葡糖基-α-环糊精或二葡糖基-β-环糊精；麦芽糖基-环糊精如麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精或麦芽糖基-γ-环糊精；麦芽三糖基-环糊精如麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-α-环糊精或麦芽三糖基-γ-环糊精；6)环糊精聚合物如CDPS、CDPS-H、CDPS-L等，以及羧甲基环糊精或磺烷基环糊精。2、疏水性环糊精包括乙基化-β-环糊精，如2，6-二乙基-β-环糊精，2，3，6-三乙基化-β-环糊精。本专利技术优选空洞大小适中、溶解性适合的羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)作为包合材料以制备Eb乙烷的包合物，改善Eb乙烷的溶解性能和提高其生物利用度，以扩大其临床使用范围。本专利技术的另-目的是提供-种制备包合物的方法，包括如下步骤将环糊精或环糊精衍生物加入适宜溶媒中，制成浓度范围在10-70mmol.L-1的溶液，按照Eb乙烷与环糊精或环糊精衍生物的分子质量比24-1∶1-24的范围，将Eb乙烷加入上述溶液，在25℃-50℃下包合8-48h，即得；优选Eb乙烷与环糊精或环糊精衍生物的质量比5-1∶1-5，更优选质量比为2.5-1∶1-2.5，最优选质量比为1∶1。。还可将液体Eb乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物于40-80℃的温度下干燥，即得固体Eb乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物；或者将液体Eb乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物浓缩至环糊精或环糊精衍生物浓度范围在10-15％(W/V)的溶液，冷藏12小时，使其析出沉淀，将过滤所得滤液置于40-80℃干燥，即得固体Eb乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物。所述环糊精或环糊精衍生物的适宜溶媒可定义为能够溶解环糊精或环糊精衍生物的常规溶剂，如水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇或丙酮等，也可以是其混合物，其中优选溶媒为乙醇，更优选溶媒为95％的乙醇。所述的包合可为本领域熟知的包合方法，如饱和水溶液法(又称重结晶法或共沉淀法)，超声波法、研磨法、冷冻干燥法(可制成粉针剂)、喷雾干燥法或溶液—搅拌法等，并优选包合时间为24h。所述的干燥液体包合物的方法可选自直接干燥、喷雾干燥、减压干燥、冷冻于燥等。本专利技术的另一目的是提供Eb乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物在制备药物制剂中的应用。本专利技术的Eb乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物可直接用于制备注射剂、输液、水针、粉针(如冻干粉针、无菌粉针)、口服液、栓剂、喷雾剂、糖浆剂等液体剂型，以及制成片剂、颗粒剂、丸剂、合剂、滴丸剂、胶囊剂、分散片等固体剂型。还可将所得的Eb乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物与Eb乙烷粉末、药学上可接受的载体均匀混合以制成片剂、颗粒剂、丸剂、合剂、滴丸剂、胶囊剂、分散片等固体剂型。本专利技术的有益效果是通过环糊精或环糊精衍生物对Eb乙烷进行包合，使Eb乙烷分子包埋于环糊精或环糊精衍生物分子的管状结构中，成为Eb乙烷环糊精或环糊精衍生物的包合物，从而提高Eb乙烷的水溶性和其生物利用度，以扩大临床使用范围，使得Eb乙烷可以包合物形式直接制成适用临床的固体、液体剂型，很好解决了Eb乙烷水溶性低，临床推广运用受到限制的问题。附图说明图1由水和95％乙醇为包合溶剂制得Eb乙烷/HP-β-CD包合物的相溶度图，其中—◆—表示水(water)；—●—表示95％乙醇(95％alcohol)。具体实施例方式以下将结合实施例和试验例具体说明本专利技术，本专利技术的实施例和试验例仅用于说明本专利技术的技术方案，并非限定本专利技术的实质。实施例1Eb乙烷羟丙基-β-环糊精衍生物包合物的制备(1)称取32g羟丙基-β-环糊精，加入35ml95％乙醇溶液溶解，制得浓度为60mmol.L-1的羟丙基-β-环糊精乙醇溶液；(2)另称取Eb乙烷12.8g加入上述羟丙基-β-环糊精溶液中；(3)密塞，置于恒温振荡器中分别在25℃-50℃下振荡包合24h，过滤即得液体Eb乙烷羟丙基-β-环糊精包合物。还可将所得的液体Eb乙烷羟丙基-β-环糊精包合物通过常用的干燥方法制得其固体包合物，所述的干燥方法选自直接干燥、喷雾干燥、减压干燥、冷冻于燥等。还可按本领域熟知的制剂方法制备其片剂、颗粒剂、丸剂、合剂、滴丸剂、胶囊剂以及分散片等剂型。还可以用本领域熟知的包合方法来制备本专利技术包合物，如饱和水溶液法(又称重结晶法或共沉淀法)，超声波法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法或溶液—搅拌法等。实施例2Eb乙烷羟丙基-β-环糊精衍生物包合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｅｂ乙烷的环糊精或环糊精衍生物的包合物，其特征在于：该包合物含有Ｅｂ乙烷和环糊精或环糊精衍生物，其中Ｅｂ乙烷与环糊精或环糊精衍生物的质量比为２４－１∶１－２４，优选质量比为５－１∶１－５，更优选质量比为２．５－１∶１－２．５，最优选质量比为１∶１。

【技术特征摘要】
1.一种Eb乙烷的环糊精或环糊精衍生物的包合物，其特征在于该包合物含有Eb乙烷和环糊精或环糊精衍生物，其中Eb乙烷与环糊精或环糊精衍生物的质量比为24-1∶1-24，优选质量比为5-1∶1-5，更优选质量比为2.5-1∶1-2.5，最优选质量比为1∶1。2.根据权利要求1所述的包合物，所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。3.根据权利要求1所述的包合物，所述的环糊精衍生物选自水溶性环糊精及其衍生物或疏水性环糊精及其衍生物。4.根据权利要求3所述的包合物，所述的水溶性环糊精及其衍生物选自α-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、碘酸基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精甲基化衍生物、支链环糊精或环糊精聚合物。5.根据权利要求4所述的包合物，所述的羟丙基-β-环糊精选自2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、 二羟丙基-β-环糊精或2，3-羟丙基-β-环糊精。6.根据权利要求4所述的包合物，所述的支链环糊精选自葡糖基—环糊精、麦芽糖基—环糊精或麦芽三糖基—环糊精。7.一种制备包合物的方法，包括如下步骤将环糊精或环糊精衍生物加入适宜溶媒中，制成浓度范围为10-70mmo...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾慧慧，武凤兰，
申请(专利权)人：曾慧慧，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]