槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的医药新用途制造技术

一种槲皮素－３－Ｏ－β－Ｄ－葡萄糖苷的医药新用途，就是槲皮素－３－Ｏ－β－Ｄ－葡萄糖苷在制备治疗心肌缺氧、缺血疾病药物中的应用，在制备治疗脑缺氧、缺血疾病药物中的应用以及在制备抗血栓药物中的应用。以槲皮素－３－Ｏ－β－Ｄ－葡萄糖苷为有效成分辅之药用辅料加工成可供临床使用的各种制剂，以满足各种患者的需要。槲皮素－３－Ｏ－β－Ｄ－葡萄糖苷在植物中含量低，而以芦丁为原料的半合成法总收率高，可规模化生产，合成成本较自植物中提取成本低。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种已知物质新的医药用途，确切地说是槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷在治疗心脑缺血疾病药物中的应用。
技术介绍
红花(Flos Carthami)是一种常用中药，具有活血通经、祛瘀止痛之功效，临床上已用于心脑血管疾病的防治；银杏已被制成银杏叶胶囊等剂型用于心脑血管疾病的防治。分析它们的化学成分，均含有槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷。杭丽君等于1995年，在现代应用药学12(2)19(1995)报导了“中药红花的化学成分研究”，他们从红花干燥花提取液中分离到槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷等8种黄酮成分。A.Hasler和O.Sticher于1992年，在Journal ofChromatography.60541(1992)报导的“Identification and determination of theflavonoids from Ginkgo biloba by high-performance liquid chromatography”鉴定了银杏叶中槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷等33个黄酮成分。唐于平，王颖，楼凤昌等于2000年，在药学学报35(5)363(2000)报导了“银杏叶中的黄酮醇苷类成分”，他们从银杏叶中分离到槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷等8种黄酮成分。有关槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷合成国内，王先荣等于1993年，在中国药物化学杂志3(3)196(1993)报导了“异槲皮甙的半合成”，以芦丁为原料，经苯甲酰化，水解，糖苷缩合和脱保护基四步反应合成了异槲皮甙(槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷)。周杰等于2002年，在浙江大学学报(医学版)131(6)410(2002)报导了“陆地棉苷与金丝桃苷的合成研究”，亦以芦丁为原料，经苯甲酰化，水解，糖苷缩合和脱保护基四步反应合成了陆地棉甙(槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷)。后者通过缩短5，7，3’，4’-四苯甲酰基芦丁在HCl/乙醇中的水解时间，提高了关键中间体-5，7，3’，4’-四苯甲酰基槲皮素的收率，合成槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的总收率由前者的6.5％提高到11.6％。王克军等于2005年，在解放军药学学报21(2)85(2005)报导了“相转移催化合成陆地棉苷和金丝桃苷”，以芦丁为原料，经苄基化，酸水解，相转移催化糖苷缩合，脱乙酰基和脱苄基五步反应得到陆地棉苷(槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷)。该法合成槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的总收率为67％。合成槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的总收率由于科学的进步，12年来从6.5％提高到67％，大大降低了生产成本，便于工业化生产。据文献报道槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷有降血压、保肝降酶和镇痛药理作用，但至今未见有关用于防治心脑血管疾病的报导。
技术实现思路
本专利技术提供一种用芦丁为原料半合成槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷，其药理和化学研究表明该化合物抗心脑缺血活性强，质量可控。所要解决的技术问题是将该活性物质加工成供临床应用的各种剂型。本专利技术制备的并在制备治疗心脑缺血疾病药物中应用的槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷有以下化学结构式 本专利技术目的是通过如下技术方案实现的首先，以芦丁为原料经苄基化，酸水解，相转移催化糖苷缩合，脱乙酰基和脱苄基五步反应得到槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷，该法合成槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的总收率为67％。经IR、UV、FAB-MS、1H-NMR、13C-NMR测定，鉴定化学结构为槲皮素-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，其纯度经HPLC法测定为98％。本专利技术槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷可在制备治疗心脑缺血药物中进行应用。本专利技术槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷制剂，是以所述槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷为药物有效成份，加入药用辅料后制成的粉针剂、注射剂、输液、滴丸、片剂、胶囊剂、软胶囊、颗粒剂、混悬剂、口服液等剂型。加入的辅料有淀粉、聚乙二醇、吐温、葡甲胺、泊洛沙姆、甘油、糊精、微晶纤维素、低取代羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、氯化钠、亚硫酸氢钠、甘露醇、葡萄糖、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、苯甲酸、山梨酸、明胶、枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠、焦亚硫酸钠、羟甲基纤维素钠、蜂蜡、炼蜜、植物油等。本专利技术槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷可在制备治疗心脑缺血药物中进行应用。与已有技术相比，本专利技术的有益效果体现在1、本专利技术为首次将合成药-槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷制成制剂，并用于治疗心脑缺血疾病。不同的剂型可以满足个广大心脑缺血患者不同要求。而且有可靠的疗效。2、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷在植物中含量低，提取成本高；而以芦丁为原料半合成槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷，总收率高，合成成本较从植物中提取成本低。用以下药理实验结果阐明其药效作用(一)、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷(Q3G)对心肌缺氧、缺血损伤的影响1、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷(Q3G)对心肌缺氧损伤的影响，实验结果见表1表1Q3G对气管挟闭小鼠心电持续时间的影响(x±s，n＝8) 注与NS对照组比较，*P＜005，**P＜001注1Ver(盐酸维拉帕米，Verapamil)2、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷(Q3G)对心肌缺血损伤的影响，实验结果见表2表2Q3G对大鼠缺血再灌注引起的心电图变化的影响.x±s 注与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.013、Q3G对缺血再灌注损伤大鼠心肌细胞凋亡的影响，实验结果见表3表3Q3G抑制缺血再灌注大鼠心肌中凋亡细胞生成作用TUNFL法).x±s 注与模型组比较，*p＜0.01(二)、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷(Q3G)对脑缺氧、缺血损伤的影响1、Q3G对小鼠断头后张口喘气时间的影响结果如表7所示，10、20、30mg.kg-1Q3G可明显延长小鼠断头后张口喘气时间，并呈一定的量效关系，实验结果见表4表4Q3G对小鼠断头后张口喘气时间的影响(x±s) 注与对照比较，*P＜0.05。2、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷(Q3G)对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用参照Longa EZ报导的线栓模型制备脑缺血再灌注损伤模型。缺血2小时再灌注24小时后进行行为学评分，断头取脑，TTC染色，留取样本进行脑梗塞体积测定。实验结果见表5 表5Q3G对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用(n＝10，X±SD) 注与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01(三)、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷(Q3G)对血栓形成的影响结果如表7所示，大鼠颈总动脉-静脉环路可致血栓的形成，15、30mg.kg-1Q3G可明显降低血栓的湿重。表6Q3G对胶原致血小板聚集率的影响(x±s，n＝8) 注与对照组比较，**P＜0.01。表7Q3G对大鼠颈总动脉-静脉环路致血栓形成的影响(x±s) 注与对照比较，*P＜0.05，**P＜0.01。(四)、得出如下结论1.由于缺血与缺氧常常相伴而生，在挟闭气管致小鼠心肌缺氧的模型上观察到气管挟闭后，小鼠处于窒息性持续缺氧状态，NS对照组小鼠在持续缺氧(7.47±1.17)min后心电相继消失，而注射本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种槲皮素－３－Ｏ－β－Ｄ－葡萄糖苷的医药新用途，其特征在于：槲皮素－３－Ｏ－β－Ｄ－葡萄糖苷在制备治疗心肌缺氧、缺血疾病药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.一种槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的医药新用途，其特征在于槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷在制备治疗心肌缺氧、缺血疾病药物中的应用。2.一种槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的医药新用途，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：王先荣，周亚球，陈磊，
申请(专利权)人：周亚球，王先荣，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]