本发明专利技术涉及稳定的无水药物组合物，其中含有包括至少一种有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂和作为活性成分的维生素Ｄ或者维生素Ｄ衍生物和皮质甾类，涉及其制备方法和其用于牛皮癣以及其它皮肤病局部治疗的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于用于局部药物应用的活性成分制剂领域。更特别而言，本专利技术涉及包括硅氧烷试剂和作为活性成分的维生素D或者维生素D衍生物和皮质甾类的稳定无水药物组合物，涉及其制备工艺和其用于牛皮癣以及其它皮肤病局部治疗的应用。维生素D及其衍生物通常在皮肤病学中用于牛皮癣的治疗，这是因为它们可以限制受感染表面上的皮肤细胞的过分产生并且它们具有用于治疗这类疾病的确证优点，所述疾病的特征特别是在于存在厚、鳞状和干燥斑痕。熟知若干表现出有利治疗学活性的活性成分都对氧化敏感，并且尤其在水存在下会进行化学降解，对它们的活性造成相当大的损失。但是，维生素D或者维生素D衍生物与皮质甾类在单个药物组合物中的联合并非不具有问题。这是因为维生素D或者一些维生素D衍生物在酸性环境下不稳定(它们在pH值大约为8下最稳定)和某些皮质甾类在碱性环境下不稳定(它们在pH值大约为4～6下最稳定)。因此，适于将这些活性成分配制成无水组合物。当前市售的、允许配制水敏感性活性成分成为制剂、同时确保它们有效化学稳定性的无水组合物通常为软膏组合物。这些软膏型组合物主要包括凡士林油、矿物油和/或植物油。然而，发现一些含有凡士林油的组合物在应用之后表现粘性和油腻，并且还会闪光。遗留在皮肤上的油腻残余物使得受牛皮癣折磨的患者不能在治疗之后，在没有在衣服上遗留油腻标记的危险下重新穿上他的或者她的衣服，这不会鼓励患者遵循他的或者她的治疗方案。不遵循规定治疗是引起治疗失败的一个主要原因；论文“Patients with psoriasis and their compliancewith medication，Richards等人，J.Am.Acad.Dermatol.，Oct.1999，pp.581-583”表明差不多40％的患有慢性病(比如牛皮癣)的患者不能遵循它们的治疗方案。由此，用于药物组合物中的载体特性与患者是否坚持其治疗直接相关。当前市售的软膏型组合物并不总是能够提供用于溶解形式的活性成分配制中。EP 0 255 369和US 6 103 250描述了主要基于硅氧烷衍生物的制剂，其中将水敏感性活性物质配制成了分散形式。然而，上述分散形式对于最优化皮肤渗透和/或活性物质释放通常是不利的。本专利技术的一个目的就是提供消除上述缺点的用于局部应用的无水药物组合物。本专利技术的另一目的是提供其中活性成分为溶解形式并且显示出延长稳定性的用于局部应用的无水药物组合物。据此，本专利技术提供用于治疗牛皮癣的无水药物组合物，其特征在于其中含有包括至少一种有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂和，作为活性成分的选自维生素D或者维生素D衍生物的化合物A和选自皮质甾类的化合物B，其中所述化合物A和B在所述组合物中各自处于溶解形式。术语“溶解形式”意指在液体中为分子状态的分散体，在肉眼或者甚至在交叉极化光学显微镜下都观察不到活性剂的结晶。更特别而言，本专利技术组合物意在用于局部应用。因为活性成分处于溶解形式，因此使得本专利技术组合物中的每一种上述活性成分具有有效的释放性能/皮肤渗透性能，以及更有利的动力学性能。术语“有效释放/渗透能力”是指本专利技术组合物以及从而导致活性成分的有效分布，包括透过皮肤角质层以及透过比如表皮和真皮的皮下层。特别是，根据本专利技术的药物组合物使得稳定化合物A的最佳pH值和稳定化合物B的最佳pH值的差至少为1。基于本专利技术目的，术语“无水组合物”意指基本上不含水的组合物，即相对于所述组合物的总重量，含水量小于或等于按重量计5％，并且特别是小于或等于按重量计3％，并且尤其是含水量为零。形成本专利技术组合物部分的活性成分，即维生素D或者维生素D衍生物和皮质甾类对皮肤学疾病或者皮肤瘙痒(比如，例如为牛皮癣)具有治疗学活性。维生素D是指多种维生素D形式，比如，例如为维生素D1、D2、D3或者维生素D4。维生素D衍生物是指表现出类似于维生素D生物学特性的化合物，特别是维生素D响应元素转活性性能(VDREs)，比如，对于维生素D或者其衍生物受体的激动剂或者拮抗剂活性。这些化合物通常并不是天然的维生素D代谢产物。所述化合物特别是包括侧链变型的维生素D骨架和/或类似地包括在骨架自身中的变型的合成化合物。由此，根据本专利技术可用的维生素D衍生物包含结构类似物例如双芳香化物(biaromatics)。可以提及的维生素D衍生物的实例特别是钙泊三醇、骨化三醇或者1，25-二羟维生维D3、度骨化醇、secalcitol、马沙骨化醇、seocalcitol、他卡西醇、帕立骨化醇、氟骨三醇、1a，24S-二羟基维生素D2、1(S)，3(R)-二羟基-20(R)--9，10-secopregna-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯及其混合物。根据本专利技术一种优选的实施方案，所述维生素D衍生物是骨化三醇。可以根据本专利技术应用的维生素D衍生物可以举出描述于WO02/34235、WO 00/64450、EP1124779、EP1235824、EP1235777、WO02/94754、WO 03/050067和WO 00/26167中的那些衍生物。描述于WO 00/26167中的化合物涉及维生素D的结构类似物，其对增殖和细胞分化表现出选择性活性，同时没有表现出任何高血钙性质。有利地，相对于组合物的总重量，在本专利技术组合物中的溶解形式的维生素D或者维生素D衍生物的量为按重量计0.00001～5％，优选按重量计0.0001～3％，并且特别是按重量计0.0003～1％。基于本专利技术目的，皮质甾类是指选自组I、II、III或者IV(强和弱)的局部类固醇。根据本专利技术的一种有利的实施方案，所述皮质甾类选自倍他米松、氯倍他索、去氢氯氟美松、去羟米松、二氟可龙、二氟拉松、氟轻松醋酸酯、二氟美松、肤轻松、氟替卡松、氟泼尼定、哈西缩松、氢化可的松、莫米松、氟羟脱氢皮醇和它们药学上可接受的酯与丙酮化物及其混合物。可以提及的酯或者丙酮化物的实例选自17-戊酸酯、17-丙酸酯、17，21-二丙酸酯、丙酮化物、丙酮化物-21-N-苯甲酰基-2-甲基-β-丙氨酸酯、丙酮化物-21-(3，3-二甲基丁酸酯)和17-丁酸酯。根据本专利技术的一种优选实施方案，所述皮质甾类是17-丙酸氯倍他索。有利地，相对于组合物的总重量，在本专利技术组合物中为溶解形式的皮质甾类的量为按重量计0.00005～3％，优选按重量计0.0001～1％，并且特别是按重量计0.001～0.1％。根据本专利技术一种有利的实施方案，所述活性成分溶解在相同溶剂中或者两种或更多种溶剂中。本专利技术溶剂选自药学上可接受的化合物，即其应用特别适用于应用至皮肤、粘膜和/或角蛋白纤维的化合物。在环境温度和大气压下，所述溶剂通常为流体，并且特别是液体。根据本专利技术可以提及的溶剂特别是以下溶剂-具有1～6个碳原子的直链或者支链脂族醇，比如乙醇、异丙醇、丁醇及其混合物；优选所述溶剂为乙醇；-油类，比如辛酸和癸酸甘油三酸酯(Miglyol 812)、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯(Cetiol SN)、植物油(比如甜杏仁油、芝麻油、麦胚油、橄榄油及其混合物)；及其混合物。作为本专利技术组合物中的适宜溶剂，还可以提及的溶剂包括-通式R3(OCH2C(R1)H)xOR2化合物，其中x为2～60的整数，在x个单元中R1独立地为H或者CH3，R2为直本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于治疗牛皮癣的无水药物组合物，其特征在于其中含有包括至少一种有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂、选自维生素Ｄ或者维生素Ｄ衍生物的化合物Ａ和选自皮质甾类的化合物Ｂ，其中所述化合物Ａ和Ｂ在所述组合物中分别为溶解形式。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：L扎努托，S奥索尼，E唐勒特，C马拉尔德，
申请(专利权)人：盖尔德玛公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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