９α－羟基－１７－亚甲基甾类的制备方法技术

通过在９α－羟基雄－４－烯－３，１７－二酮上引入取代的１７－亚甲基制备新型９α－羟基－１７－亚甲基甾类的方法。所得到的化合物可用于合成皮质甾类的原料。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种带有取代的17-亚甲基的新型9α-羟基-17-亚甲基甾类化合物，及制备方法及其在制备皮质甾类中的用途。目前用做药物的甾类几乎全部直接或间接取自天然发现的甾类原料。过去薯蓣皂苷配基是主要的原料来源。为了减少对这种特殊化合物的依赖性，已经做了大量研究探查其它资源丰富的甾类(例如胆甾醇，谷甾醇，豆甾醇或菜油甾醇)是否也可做原料。过去曾用微生物方法经一步将上述物质转变为17-氧代甾类，特别是雄(甾)-4-烯-3，17-二酮。采用第二步微生物法，有可能由后者制备出9α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮。该化合物可以直接由上述甾醇并用一种特定的偶发分枝杆菌菌株(见英国专利GB-A-1530730)或分枝杆菌，CBS 482.86(见欧洲专利申请87202619.0)制备。对能得到具有药理活性甾类的几种合成方法来说，9α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮作为原料是非常合适的，因为它适于在甾类核的C-环以及D-环上官能化。含有多种具有药理活性化合物的一类主要甾类是孕(甾)烷。在D环上以17β-羟乙酰基和17α-羟基取代物(两者都可被酯化)为特征的皮质甾类是这种化合物的特别重要的代表。许多皮质甾类在C16位置上也含有α-羟基或甲基(在α-位或β-位)。正如“J.Org.Chem”(1979，44，1582)或“Bull Chem.Soc.Jpn.”(1985，58，981)及其由3引证的参考文献，或“Chem.Soc.Rev.(1983，12，75)，或美国专利4500461及其在导言中引让的参考文献所描述的那样，以容易获得的上述17-氧代甾类为原料，经多步化学合成制备孕烷是本领域中熟知的。皮质甾类合成的一个重要部分是使用(任意取代的)17-亚甲基甾类为原料。通过采用已知方法可由相应的17-氧代甾类制备该原料。如果该原料(起始物)也环氧9α-羟基，则第一步都无一例外地脱水得到9(11)-脱氢甾类。C.G.Bergstrom和R.M.Dodson在“化学和工业”(1961，1530)，L.J.Chinn和R.M.Dodson在“J.Org.Chem.”(1959，24，879)中谈到其原因是人们认为叔9α-羟基官能的存在能引起不需要的重排，特别是在甾类A环上重排。由于人们至今仍认为9(11)-脱氢甾类更稳定，因此看起来9α-羟基甾类的脱水是开始建立皮甾类一个侧链的显而易见的反应。已知皮质甾类的合成都没有沿9α-羟基进行。本专利技术的目的是提供不是以前用于制备上述皮质甾类已知方法的起始化合物。这些化合物是具有式I的9α-羟基-17-亚甲基甾类，它具有甾类的环戊并多氢菲，且在C10和C13上带有角甲基的特征结构 其甾核可以含双键以及其它取代物。其中R1是氢、卤素、氰基、异氰基，甲酰胺基，(1-6C)烷氧基；R2是硝基，甲基，(1-6C)烷氧基羰基，羟甲基；(1-6C)烷羰氧基甲基；R3是氢；R4是氢，羟基，甲基；或者R3和R4一起形成亚甲基。20-碳原子可以在Z-(zusammen)或E-(entgegen)构型中。R4可以在α或β位上。这些9α-羟基-17-亚甲基甾类是新化合物。但是按FR-A-1444656的微生物9α-羟基化方法制备的9α-21二羟孕-4，17(20)-二烯-3 1-二酮和其相应的21-乙酸酯除外，并且它们不包括在本专利技术之内。式I的9α-羟基甾核可以含一个或多个双键，这些双键存在于C1和C2，C3和C4，C5和C6，C6和C7，C11和C12之间的双键较好，存在于C4和C5或C5和C6之间的双键更好。如果含两个或多个双键，则以在C3-C4和C5-C6，C4-C5和C6-C7这样的双键组合较好。除9α-羟基外，该甾核还可以含一个或多个氧或卤原子，或羟基，氨基，羟亚氨基，(1-6C)烷氧基亚氨基，烷基，亚烷基，烷氧基、烷氧基烷氧基，(1-6C)羰氧基，环氧基，亚甲基，亚烷基二氧基，亚烷基二硫基或亚烷基氧硫基。如果甾核的A，B，C和D环进一步被除9α-羟基以外的一个羟基取代，则合适的基团是3-，7-，11-，12-，14-或16-羟基。当A，B，C和D环被氨基取代时，合适的基团是3-烷基氨基(最好含1～4个碳原子)，3-二烷基氨基(其中烷基可相同或不同，每个烷基最好含1至4个碳原子)或3-二烷基氨基(其中的氮原子与烷基形成一个杂环，最好是含3～8元环，该环还可含氧原子)。更好的是二甲氨基，二乙氨基，吡咯烷代，吗啉代取代基。A，B，C和D环被亚氨基取代时，合适的亚氨基是3-羟基亚氨基或3-(1-6C)烷氧基亚氨基。当A，B，C和D环被氧基取代时，取代位置最好在C3，C11或C12上，以3-氧代-4(5)-脱氢形式存在更好。当A，B，C和D环被卤原子取代时，合适的卤素取代基是6-或11-氟原子，一氯或一溴原子，最好是6-氟或6-氯原子。当A，B，C和D环被烷基取代时，合适的烷基是1-，2-，6-或7-甲基，最好为6-和16-甲基。当A，B，C和D环被烷氧基取代时，合适的烷氧基是含1至4个碳的3-，11-或12-烷氧基，最好是3-或11-甲氧基或乙氧基。当A，B，C和D环被(1-6C)烷羰氧基取代时，取代最好发生在C3上。较好的基团是乙酰氧基。当A，B，C和D环被烷氧基烷氧基取代时，合适的基团是3-或11-甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基或四氢吡喃氧基。当A，B，C和D环被双取代时，合适的取代基是在C1，C2位上的桥氧，或连接在C1和C2上的亚甲基，或3，3-亚烷基二氧基，3，3-亚烷基二硫基或3，3-亚烷基氧硫基，亚烷基最好含2或3个碳原子。式I的9α-羟基-17-亚甲基甾类的一组特殊化合物中R1是甲酰胺或氰基，R2是(1-6C)烷氧基羰基，羟甲基或(1-6C)烷羰氧基甲基。另一组重要的式I 9α-羟基-17-亚甲基甾类中R1是卤素或(1-6C)烷氧基，R2是(1-6C)烷氧基羰基或羟甲基或(1-6C)烷基羰氧基甲基。另一组重要的式I 9α-羟基-17-亚甲基甾类中R1是氢，R2是甲基或硝基。另一组好的式I 9α-羟基-17-亚甲基甾类中R1是异氰基或甲酰胺，R2是甲基。上述定义的17-亚甲基甾类的共同特征是它们都适于在用已知的类似方法合成上述皮质甾类中做起始物。本专利技术基于一种合成皮质甾类的新方法，其中使用取代的17-亚甲基甾类，而其中的9α-羟基具有其新的特征。下列化合物是合成皮质甾类的特别推荐的起始物1. 20-甲酰胺-9α-羟基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸(1-6C)烷基酯。2. 20-甲酰胺-9α，21-二羟基孕-4，17(20)-二烯-3-酮。3. 20-氯-9α-羟基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸(1-6C)烷基酯。4. 20-(1-6C)烷氧基-9α-羟基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸(1-6C)烷基酯。5. 20-(1-6C)烷氧基-9α，21-二羟基孕-4，17(20)-二烯-3-酮。6. 21-(1-6C)烷羰氧基-20-(1-6C)烷氧基-9α-羟基孕-4，17(20)-二烯-3-酮。7. 9α-羟基-17-(硝基亚甲基)雄-4-烯-3-酮。8. 9α-羟基孕甾基-4，17(20)-二烯-3-酮。9. 20-异氰基-9本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式Ⅰ所示的含Ｄ环的９α－羟基－１７－亚甲基甾类：＊＊＊其中Ｒ↓［１］是氢，卤素，氰基，异氰基，甲酰胺基，（１－６Ｃ）烷氧基，Ｒ↓［２］是硝基，甲基，（１－６Ｃ）烷氧基羰基，羟甲基，（１－６Ｃ）烷羰氧基甲基，２０－碳原子或是 在Ｚ构型中，或是在Ｅ构型中，Ｒ↓［３］是氢，Ｒ↓［４］是氢，羟基，甲基或Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］共同形成亚甲基，其中的甾核可选择含有双键和其它取代基，但不包括９α－２１－二羟基孕－４，１７（２０）－二烯－３，１１－二酮和其相应的２１－ 乙酸酯。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：杰克巴斯尼考拉斯玛瑞巴提斯特，阿瑟夫瑞迪奇马克斯，
申请(专利权)人：鲁塞尔乌克拉夫有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]