含有酸的奥沙利铂制剂制造技术

本发明专利技术提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：（ｉ）奥沙利铂；（ｉｉ）水；以及（ｉｉｉ）酸，其中所述酸具有稳定化作用并且不是丙二酸、乳酸或草酸。本发明专利技术还公开了制备该制剂的方法。本发明专利技术还提供该制剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用以及治疗癌症的方法，该方法包括给药治疗量的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有奥沙利铂的制剂。
技术介绍
奥沙利铂是一种抗癌药。奥沙利铂(CAS 61825-94-3)也已知为L-OHP，是第三代铂络合物。本文使用的术语“奥沙利铂”包括顺式-草酸根(反式-l-1，2-环己二胺)合铂(II)、它的旋光对映体顺式-草酸根(反式-d-1，2-环己二胺)合铂(II)、以及它们的任何混合物。目前奥沙利铂是被批准并销售的结肠直肠癌二线治疗药物。市售的奥沙利铂是冷冻干燥形式(20mg，50mg或100mg的小瓶)。在即将给药之前，将所述冷冻干燥粉末用注射用水或5％葡萄糖注射液复溶(reconstitution)得到含有5mg/ml奥沙利铂的溶液。然后通常将复溶的溶液在250-500mL 5％葡萄糖注射液中稀释。然后将经稀释的奥沙利铂溶液通过外周静脉导管或中央静脉导管在2-6小时内输注。冷冻干燥的奥沙利铂作为一种药物形式存在一些缺点。冷冻干燥剂型的制备过程繁琐而昂贵。例如，在冻干形式的制备过程中无菌操作失败的风险通常高于液体溶液制备过程中无菌操作失败的风险。此外，由于涉及若干风险，特别是粉末溶解不充分、在处理高毒性物质的粉末或团块的过程中造成的污染、以及在复溶并转移至输注袋过程中保持药瓶和输液的无菌性，因此冻干制剂的复溶不仅要求一定的技巧还要求小心谨慎。因此，给药冷冻干燥药物需要多步操作——首先将冷冻干燥的奥沙利铂复溶，然后用5％葡萄糖溶液稀释，再通过静脉输注给药。此外，复溶后，奥沙利铂容易变得不稳定，特别是在含有某些亲核物质的溶液中。例如，医院中常用的一些复溶溶液含有氯离子，如0.9％氯化钠溶液。在冷冻干燥的奥沙利铂的情况下，若错误地使用这种复溶溶液则将导致奥沙利铂金属络合物快速降解并与氯化钠形成沉淀(二氯-二环己胺-合铂衍生物)的严重后果。鉴于以上所述的缺陷，已经提出几种即时可用的(ready-to-use，RTU)经稳定的奥沙利铂含水液体制剂1.US 5,716,988和AU 731981公开一种由1-5mg/mL奥沙利铂在水中的溶液组成的药物制剂，其pH范围为4.5-6。但是，后来WO 99/43355和US 6,476,068报告根据该说明书中教导的方法制备的奥沙利铂简单水溶液不够稳定。2.WO 99/43355和US 6,306,902公开一种含有1-7mg/ml奥沙利铂、缓冲剂和药物学可接受的载体的奥沙利铂溶液制剂。优选的缓冲剂(以及唯一的实例)是草酸或其碱金属盐。3.WO 01/15691公开一种含有如下溶剂的奥沙利铂浓度至少为7mg/ml的溶液，所述溶剂含有足量的至少一种选自1，2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖以及肌醇的羟化衍生物。该说明书声称，在考虑几种选择之后这些是唯一适于应用的物质。此外，若使用缓冲剂，该说明书教导该缓冲剂应该具有草酸碱。4.US 6,476,068公开一种含有0.1-10mg/ml奥沙利铂、有效稳定化量的单羧酸、乳酸以及药物学可接受的载体的奥沙利铂溶液制剂。优选的奥沙利铂浓度范围为2-5mg/ml。5.美国专利申请20030109515公开一种含有稳定化量丙二酸的奥沙利铂溶液制剂。该申请中的实施例涉及奥沙利铂浓度为2mg/ml的制剂。与该申请的教导相反，且如以下讨论的那样，本专利技术发现丙二酸在溶液中使奥沙利铂不稳定。缓冲剂用于液体药物制剂中以调节制剂的pH，从而将制剂的pH维持在期望的pH范围内。如上所述，建议将二羧酸——草酸及其盐用作奥沙利铂的缓冲剂和稳定剂。在奥沙利铂水溶液中经水解作用形成草酸根离子，因此可以想象可以通过有目的地向奥沙利铂溶液中加入草酸根离子而使反应变慢(根据Le Chatelier原理)。但是，作为药用缓冲剂草酸具有一些缺点，尤其是它的毒性。草酸具有潜在的肾毒性，并需要特殊的处理注意事项，这增加了其在药物产品中应用的复杂性并限制了其应用。因此需要能够与奥沙利铂溶液一起使用的物质作为现有技术中缓冲剂(草酸、乳酸和丙二酸)的替代方案，并且其不具有与使用草酸有关的缺点。理想状况下，所述的替代物质不能使溶液中的奥沙利铂不稳定。特别地，若所述替代物质改善含水制剂中奥沙利铂的稳定性，使奥沙利铂的大量降解降至最低水平并限制不期望的杂质如二水DACH合铂以及二水DACH合铂二聚物的形成，则这种替代物质是有用的。此外，优选限制含水制剂中未知降解产物的量。任何未知降解产物若其量超出ICH(International Conference on Harmonisation ofTechnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for HumanUse)指南中所设定的阈值则必须对其进行鉴别。由于要求鉴别痕量的未知降解产物，这对制剂的生产商提出了严格的要求。此外，未知降解产物的存在也提示可能由于这些产物的存在而存在具有毒性以及未知的副作用的额外风险。因此对制剂生产商而言避免产生未知的降解产物具有重要意义。理想状况下，另外的药物学可接受的缓冲剂应该是无毒的并且其存在的量尽可能低。此外，在制备过程中它们应该以最安全以及尽可能方便的方式被引入。
技术实现思路
本专利技术的第一方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含(i)奥沙利铂；(ii)水；以及(iii)酸其中所述酸具有稳定化作用并且不是丙二酸、乳酸或草酸。本专利技术的第二个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含(i)奥沙利铂；(ii)水；以及(iii)含有至少4个碳原子的酸。本专利技术的第三个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含(i)奥沙利铂；(ii)水；以及(iii)选自以下组中的添加剂药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；其中所述添加剂的浓度至少是0.01mM且其中所述的酸不是丙二酸、乳酸或草酸。本专利技术的第四个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含(i)奥沙利铂；(ii)水；以及(iii)选自以下组中的添加剂药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；其中所述添加剂的浓度至少是0.01mM且其中所述羧酸如下式所示HO2CnCO2H其中n＝2-6；且R1和R2彼此独立地选自以下组中H、OH、CO2H、卤素以及甲基。本专利技术的第五个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含(i)奥沙利铂；(ii)水；以及(iii)选自以下组中的添加剂酒石酸、酒石酸盐、酒石酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；其中所述添加剂的浓度至少是0.01mM。本专利技术的第六方面提供如第一至第三方面所述的药物制剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用。本专利技术的第七方面提供一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药如第一至第三方面所述的药物制剂。本专利技术的第八方面提供制备如第一至第三方面所述的药物制剂的方法，该方法包括以下步骤(i)将奥沙利铂溶于水中形成溶液；(ii)将添加剂溶于所述溶液中；(iii)任选地用药物学可接受的碱调节所述溶液的pH。本专利技术的第九方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含(i)约5mg本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：　　　　（ｉ）奥沙利铂；　　　　（ｉｉ）水；以及　　　　（ｉｉｉ）酸　　　　其中所述酸具有稳定化作用并且不是丙二酸、乳酸或草酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：达里尔万斯通惠特克，艾昆朱莉刘，
申请(专利权)人：梅恩医药有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]