在心力衰竭治疗中雷诺嗪与至少一种（抗）重塑剂联合用于逆转左室重塑制造技术

本发明专利技术涉及通过联合给予有效治疗量的雷诺嗪以及至少一种抗重塑剂用于逆转左室重塑的方法，其中所述抗重塑剂可以是ＡＣＥ抑制剂、ＡＲＢ、或β－阻断剂。该方法可用于治疗心力衰竭。本发明专利技术还涉及适于上述联合给予的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及通过联合给予有效治疗量的雷诺嗪以及至少一种抗重塑剂(co-remodeling agent)来逆转左室重塑(左心室重构)的方法，其中所述抗重塑剂可以是ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(血管紧张素II受体阻滞剂，ARB)、或β-阻断剂(β-阻滞剂)。该方法可用于治疗心力衰竭。本专利技术还涉及适用于上述联合给予的药物制剂(剂型)。
技术介绍
在工业化社会中，心力衰竭是死亡和失能的主要原因。它本身不是疾病，而是一种状态，其中心脏不能抽吸足够量的血液来满足身体组织和器官的氧需求。因此，(血)流经常积累在心脏和其它器官，如肺中，并扩散到周围组织，进而导致充血性心力衰竭(CHF)。CHF经常是心血管问题如冠状动脉病、心肌梗死、心肌病、心瓣膜异常及类似疾病的症状。心力衰竭的重要要素是左室(左心室)的伴行性重塑(重构或重建)。当心肌衰退并丧失其抽吸足够量血液的能力时，心脏，更具体而言左心室(LV)会增大以致力于代偿。在心力衰竭患者以及具体而言在患有CHF的患者中，这种重塑或增大的程度与增加的死亡率有关。研究表明，某些β-阻断剂和血管紧张素转换酶或“ACE”抑制剂可以放慢、甚至逆转LV重塑的进展。然而，两种药剂均具有不希望的副作用，其限制了剂量。并且，在不同的β-阻断剂诱导反向重塑的能力方面存在相当的可变性。因而，需要提供用于增加反向LV重塑的方法。现已发现，给予雷诺嗪和抗重塑剂可协同地增强不利的左室重塑的逆转。
技术实现思路
在本专利技术的一种实施方式中，提供了一种用于逆转不利的左室重塑的方法。该方法包括将有效治疗量的雷诺嗪和有效治疗量的至少一种抗重塑剂共同给予对其有需要的哺乳动物。抗重塑剂可以是ACE抑制剂、ARB、或β-阻断剂(β-阻滞剂)。该方法适用于治疗充血性心力衰竭(CHF)和/或慢性心力衰竭。可以以分开的剂型或可以以单剂型给予雷诺嗪和抗重塑剂。在本专利技术的另一种实施方式中，提供了药物制剂，这些药物制剂包括有效治疗量的雷诺嗪、有效治疗量的至少一种抗重塑剂、以及至少一种药用载体。在本专利技术的又一实施方式中，提供了一种治疗哺乳动物心力衰竭的方法。该方法包括将有效治疗量的雷诺嗪和有效治疗量的至少一种抗重塑剂共同给予对其有需要的哺乳动物。该方法适用于治疗充血性心力衰竭(CHF)和/或慢性心力衰竭。可以以分开的剂型或以单剂型给予雷诺嗪和抗重塑剂。附图说明图1示出了相对于舒张期末容积，雷诺嗪、雷诺嗪和依那普利、以及雷诺嗪和酒石酸美托洛尔的比较研究结果。还提供了关于依那普利和酒石酸美托洛尔的历史数据。图2示出了相对于收缩期末容积，雷诺嗪、雷诺嗪和依那普利、以及雷诺嗪和酒石酸美托洛尔的比较研究结果。还提供了关于依那普利和酒石酸美托洛尔的历史数据。具体实施例方式定义和一般参数如在本说明书中所使用的，除它们在其中所使用的上下文中另有说明，以下单词和词组通常具有如下陈述的含义。“可选的”或“可选地”是指其后描述的事件或情况可以发生或者可以不发生，以及该描述包括所述事件或情况发生的事例以及所述事件或情况不发生的事例。术语“ACE抑制剂”是指一种药剂，该药剂能够抑制血管紧张素转换酶，由此降低血管紧张素I到血管紧张素II的转化。作为辅助作用，ACE抑制剂还降低缓激肽的降解。适宜的ACE抑制剂包括但不限于贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、替莫普利、以及群多普利。术语“ARB”是指一种药剂，其是一种血管紧张素II受体阻断剂(血管紧张素II受体阻滞剂)，还称作血管紧张素拮抗剂。与ACE抑制剂一样，ARB降低血管紧张素II，但在细胞壁处进行而不是与ACE抑制剂一样在肺内的血流中进行，从而以更加全身性的方式起作用。适宜的ARB包括但不限于坎地沙坦、环庚塞(一种坎地沙坦酯，cilexetil)、依普沙坦、依贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、medoxomil(一种奥美沙坦酯)、替米沙坦、缬沙坦、佐拉沙坦、以及他索沙坦。术语“β-阻断剂(β-阻滞剂)”是指一种药剂，其结合于β-肾上腺素能受体，并抑制β-肾上腺素能刺激的效应。β-阻断剂可增加AV结传导。此外，β-阻断剂可通过阻断(阻滞)去甲肾上腺素对调控心率的突触后神经终末的影响来降低心率。β-阻断剂还降低抑制后除极介导的自发节律性的胞内Ca++超载。β-阻断剂的实例包括但不限于醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、柳胺心定、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、卡维地洛、美沙洛尔、布新洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、塞利洛尔、以及普罗帕酮。“肠外给药”是通过注射向患者全身递送治疗药剂。术语“有效治疗量”是指当给予需要这样的治疗的哺乳动物时，化学式I的化合物的量足以实现如下文所定义的治疗。有效治疗量将随以下因素而变化所用治疗药剂的比活性、患者病情的严重程度、以及患者的年龄、身体状况、其它疾病的存在、以及营养状态。另外，患者可能正接受的其它药物将影响要给予的治疗药剂的有效治疗量的确定。术语“治疗”或“处理”是指对哺乳动物疾病的任何治疗，包括(i)预防疾病，即，使疾病的临床症状不发展；(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。如在本文中所使用的，“药用载体”包括所有溶剂、分散介质、涂层(包衣)、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等等。这样的介质和药剂用于药物活性物质在本
是众所周知的。除了任何常规的介质或药剂与活性组分不相容之外，都可以设想将其用于治疗组合物。也可以将辅助的活性组分加入组合物中。术语“不利的左室重塑”是指室的大小、壁厚的变化、以及左心室的其它尺寸变化，并且指左心室的任何其它变化，其响应于心肌损伤而发生，这可以通过降低的舒张期和/或收缩期性能来证明。本专利技术的方法本专利技术涉及逆转不利的左室重塑(左心室重建)的方法。该方法包括将有效治疗量的雷诺嗪和有效治疗量的至少一种抗重塑剂共同给予对其有需要的哺乳动物。抗重塑剂可以是ACE抑制剂、ARB、或β-阻断剂。该方法适用于治疗充血性心力衰竭(CHF)和/或慢性心力衰竭。可以以分开的剂型或可以以单剂型给予雷诺嗪和抗重塑剂。如果作为分开的剂型给予，则可以以任何次序给予分开的成分并且可以同时或交错地给药。雷诺嗪，(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，是一种抗缺血剂，其目前正进行用于治疗心绞痛的临床试验。该化合物本身披露在美国专利系列第4,567,264号中，将其说明书以引用方式合并入本文中作为参考。雷诺嗪的缓释制剂是优选的，并且披露在美国专利第6,503,911号、第6,369,062号以及第6,617,328号中。雷诺嗪有利于治疗心力衰竭的能力已经在先披露在美国专利第6,528,511号和第6,528,511号中以及Sabbah等人的(2002)J.Card.Fail.，8(6)416-22中。在这些参考文件中，雷诺嗪在治疗心力衰竭方面的应用得到了化合物改善LV功能的能力的支持。然而，在本专利技术之前，当与抗重塑剂一起给予时，该化合物诱导反向LV重塑的协同能力是未知的。雷诺嗪和共同给予的药剂可以以单剂量或多本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于逆转不利的左室重塑的方法，该方法包括将有效治疗量的雷诺嗪和有效治疗量的至少一种抗重塑剂给予对其有需要的哺乳动物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-11-9 60/626,1541.一种用于逆转不利的左室重塑的方法，该方法包括将有效治疗量的雷诺嗪和有效治疗量的至少一种抗重塑剂给予对其有需要的哺乳动物。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述抗重塑剂包括ACE抑制剂、ARB、或β-阻断剂。3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述抗重塑剂包括ACE抑制剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述ACE抑制剂选自由贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、替莫普利、以及群多普利构成的组。5.根据权利要求2所述的方法，其中，所述抗重塑剂包括ARB。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述ARB选自由坎地沙坦、环庚塞、依普沙坦、依贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、medoxomil、替米沙坦、缬沙坦、佐拉沙坦、以及他索沙坦构成的组。7.根据权利要求2所述的方法，其中，所述抗重塑剂包括β-阻断剂。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述β-阻断剂选自由醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、柳胺心定、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、卡维地洛、美沙洛尔、布新洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、塞利洛尔、以及普罗帕酮构成的组。9.根据权利要求2所述的方法，其中，所述左室重塑是充血性心力衰竭(CHF)和/或慢性心力衰竭的结果。10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述雷诺嗪和所述抗重塑剂是作为分开的剂型给予的。11.根据权利要求1所述的方法，其中，雷诺嗪和所述抗重塑剂是作为单剂型给予的。12.一种药物制剂，包括有效治疗量的雷诺嗪、有效治疗量的至少一种抗重塑剂、以及至少一种药用载体。13.根据权利要求12所述的制剂，其中，所述抗重塑剂包括ACE抑制剂、ARB、或β-阻断剂。14.根据权利要求13所述的制剂，其中，所述抗重塑剂包括ACE抑制剂。15.根据权利要求14所述的制剂，其中，所述ACE抑制剂选自由贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、替莫普利、以及群多普利构成的组。16.根据权利要求13所述的制剂，其中，所述抗重...

【专利技术属性】
技术研发人员：布伦特布莱克本，哈尼萨巴赫，
申请(专利权)人：CV医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[]