含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种基质型缓释制剂及其制备方法，所述基质型缓释制剂的特征是，在溶出试验中，能确保溶出初期制剂中所含的碱性药物或其盐的低ｐＨ依赖性的溶出，并且，与溶出初期相比较，在溶出后期，碱性药物或其盐在酸性试液中的溶出率与碱性药物或其盐在中性试液中的溶出率之比（在酸性试液中的溶出率／在中性试液中的溶出率）经时地降低。所述制剂含有碱性药物或其盐以及至少１种肠溶性聚合物，所述碱性药物或其盐在０．１Ｎ盐酸溶液及ｐＨ６．０的中性水溶液中的溶解度比在ｐＨ８．０的碱性水溶液中的溶解度高。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂，具体而言，涉及下述制剂，所述制剂不仅可以抑制溶出试验中药物的初期爆释(溶出后药物立即迅速释放)、还可以确保在溶出试验中碱性药物或其盐在溶出初期低pH依赖性的溶出。本专利技术还涉及一种含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂，其特征在于，碱性药物或其盐在酸性试液中的溶出率与在中性试液中的溶出率之比(在酸性试液中的溶出率/在中性试液中的溶出率)，与溶出初期相比，在溶出后期随溶出时间而降低。
技术介绍
含有生理活性的药物的缓释制剂与通常的速释制剂相比，能使血药浓度长时间地维持在有效治疗浓度或以上。因此，通过实现药物的持续释放特征，能够减少药物的给予次数，同时得到同等或更好的治疗效果，并可以提高依从性。另外，通过将药物进行缓释化，可以避免刚给药后血药浓度急剧上升，故可以降低药物的副作用及毒性等。通常，含有生理活性的药物的缓释制剂可以分成下述2种(1)通过对含有生理活性药物的核粒或裸片的表面施加缓释性包衣而控制药物释放的缓释性包衣型制剂，(2)药物与缓释基质均匀分布在制剂中的基质型制剂。由于缓释性包衣型制剂中包衣的均一性给药物释放带来影响，故必须严格控制缓释包衣的包衣条件，并且由于包衣时间长，故生产率往往较低。另外，对颗粒施加缓释性包衣时，通常在含有结晶纤维素或蔗糖的核粒上层叠药物后施加缓释性包衣。因此，施加多层缓释性包衣时或制剂含有高含量药物时，制剂易变大，导致较难以口服。另一方面，基质型缓释制剂具有药物与缓释性基质均一地存在于制剂中的结构，与缓释性包衣制型相比，无需严格的生产管理，并能利用与通常的速释制剂相似的制备操作进行生产。因此，基质型缓释制剂可期待高生产率。另外，即使含有高含量的药物，也易于配制基质型缓释制剂，制剂的尺寸不会太大。所以，从高生产率与制剂的小型化的观点考虑，与缓释性包衣制剂相比，基质型缓释制剂更加有用。但是，当生理活性的药物为碱性药物或其盐时，使用水不溶性基剂配制基质型缓释制剂时，产生了下述问题。第1个问题如下在含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂的溶出试验中，通常碱性药物或其盐在碱性试液中随溶出时间的溶出率明显比在酸性试液中低。原因在于碱性药物或其盐在水类溶剂中的溶解度在中性和碱性pH范围中比在酸性pH范围中低。缓释制剂由于通常含有含量比速释制剂高的药物，故在延长了缓释制剂的胃内滞留时间时，存在下述危险碱性药物或其盐的血中浓度意料之外地升高，发生有关的副作用。该副作用发生的危险在具有较强副作用的碱性药物或其盐以及血药浓度的安全范围窄的碱性药物或其盐中特别严重。第2个问题如下在溶出试验中，碱性药物或其盐从基质型缓释制剂中的释放速度在溶出后期比在溶出初期低。如果为了避免上述第1问题(即药物或其盐在胃内滞留时间延长导致血中浓度急剧上升)而抑制酸性试液中碱性药物或其盐从该缓释制剂的溶出速度时，对于胃排空时间短的缓释制剂，以制剂中残留大多数药物的状态被排泄，生物利用率降低，造成达不到药理学有效浓度的不同危险。其原因在于水不溶性基质不溶于溶出试液，因此在药物溶出时必须通过的基质中的扩散距离随溶出时间而增加。如果过度抑制溶出初期的碱性药物或其盐的释放速度，则大多数药物残留在基质型缓释制剂中而被排出体外的可能性提高。而且，当基质型缓释制剂从胃移行进入小肠时，制剂周围的pH变为中性或弱碱性，药物释放速度降低，所以大多数药物残留在制剂内直接被排出体外的危险性增加。由于上述情况降低药物的生物利用率以及存在药理效果的不确定性而是不希望的。下述相关文献涉及含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂。例如，美国专利第4,792,452号中公开了下述基质制剂，所述制剂含有碱性药物或其盐、藻酸或其盐以及pH非依赖性的水溶性凝胶化剂以及粘合剂。例如，美国专利第4,968,508号中公开了含有头孢克洛、在pH5.0～7.4下溶解的丙烯酸聚合物与亲水性聚合物的基质制剂。例如，特开平6-199657中公开了下述内容通过配制含有水溶性聚合物“羧基乙烯基聚合物或甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物”及肠溶性基剂的骨架片(matrix tablet)改善了在pH4.0的乙酸缓冲液中的溶解度高于在日本药典第1液及第2液中的溶解度的药物的pH依赖性溶出。例如，美国专利第6,287,599号中公开了下述基质制剂，所述基质制剂含有具有pH依赖性的溶解度的碱性药物或其盐、pH非依赖性的缓释性基剂及肠溶性基剂或有机酸等pH依赖性添加剂(其在pH5.5以上的pH中增加了药物从片剂中的溶出率)。但是，上述现有技术文献涉及仅以药物的pH非依赖性释放为目的的基质型缓释制剂，其专利技术人并没有对如何排除或抑制上述产生副作用的危险(上述第1个问题)及缓释特性导致生物利用率降低的危险(上述第2个问题)进行必要的研究。也就是说，没有公开下述制剂，所述制剂不仅能抑制顺应生物体内环境的碱性药物或其盐的溶出，从而抑制初期的药物爆释(溶出后药物立即迅速释放)，还在溶出试验的初期，确保低pH依赖性的溶出，且与溶出初期相比，碱性药物或其盐在酸性试液中的溶出率与碱性药物或其盐在中性试液中的溶出率之比(在酸性试液中的溶出率/在中性试液中的溶出率)在溶出后期随溶出时间而减少。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题考虑到体内的pH环境，迫切希望开发出下述含有碱性药物的缓释制剂所述制剂防止伴随碱性药物从制剂中快速溶出血中浓度意料之外的上升，且减少伴随缓释特性的生物利用率降低的危险。即，需要一种含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂，其不仅抑制在溶出试验中初期的药物爆释(药物溶出后立即迅速释放)，还能确保碱性药物或其盐在溶出初期以低pH依赖性溶出，并且，伴随溶出试验进行，在溶出后期在中性试液中的溶出速度高。因此，需要下述含有碱性药物或其盐的制剂与溶出初期相比，碱性药物或其盐在酸性试液中的溶出率与碱性药物或其盐在中性试液中的溶出率之比(在酸性试液中的溶出率/在中性试液中的溶出率)在溶出后期随溶出时间而减少。特别希望一种基质型缓释制剂，其能控制碱性药物或其盐的溶出使得在pH从中性附近增大至弱碱性时，碱性药物或其盐的溶解度大大降低。解决问题的方法鉴于上述情况，本专利技术人进行了深入的研究，结果发现通过下述构成能达到所希望的目的，从而完成了本专利技术。即，本专利技术的方案之一为提供(I)含有(1)碱性药物或其盐、及(2)至少1种肠溶性聚合物的基质型缓释制剂，所述碱性药物或其盐在0.1 N盐酸溶液及pH6.0的中性水溶液中的溶解度比在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度高。该方案中，上述中性水溶液为50mM磷酸盐缓冲液，上述碱性水溶液优选为50mM磷酸盐缓冲液。本专利技术还提供(II)如上述(I)所述的基质型缓释制剂，其中在日本药典的溶出试验的旋桨(paddle)法的溶出试验中，碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率与碱性药物或其盐在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶出率之比随着溶出时间降低，直至碱性药物或其盐在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶出率达90％的溶出时间时为止。根据本专利技术的优选方案，提供(III)如上述(I)或(II)所述的基质型缓释制剂，其中，在日本药典的溶出试验法的旋桨法的溶出试验中，碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率在溶出时间为1小时时不大于60％。更优选碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基质型缓释制剂，其含有　　　　（１）碱性药物或其盐，其在０．１Ｎ盐酸溶液及ｐＨ６．０的中性水溶液中的溶解度比在ｐＨ８．０的碱性水溶液中的溶解度高；及　　　　（２）至少一种肠溶性聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2004-12-27 376770/2004;JP 2005-4-6 110404/2005;1.一种基质型缓释制剂，其含有(1)碱性药物或其盐，其在0.1N盐酸溶液及pH6.0的中性水溶液中的溶解度比在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度高；及(2)至少一种肠溶性聚合物。2.如权利要求1所述的基质型缓释制剂，其中，所述中性水溶液为50mM磷酸盐缓冲液，所述碱性水溶液为50mM磷酸盐缓冲液。3.如权利要求1或2所述的基质型缓释制剂，其中，在根据日本药典的溶出试验的旋桨法的溶出试验中，碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率与碱性药物或其盐在pH6.8的50m磷酸盐缓冲液中的溶出率之比随着溶出时间降低，直至所述碱性药物或其盐在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶出率为90％时的溶出时间为止。4.如权利要求1～3中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，在根据日本药典的溶出试验的旋桨法的溶出试验中，所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率在溶出时间1小时时小于60％。5.如权利要求1～4中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，在根据日本药典的溶出试验的旋桨法的溶出试验中，碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率与碱性药物或其盐在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶出率之比在溶出时间3小时时为0.3～1.5。6.如权利要求1～5中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，在根据日本药典的溶出试验的旋桨法的溶出试验中，碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率在溶出时间1小时时小于60％，且碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率与碱性药物或其盐在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶出率之比在溶出时间3小时时为0.3～1.5。7.如权利要求1～6中任一项所述的基质型缓释制剂，其还含有水不溶性聚合物。8.如权利要求1～7中任一项所述的基质型缓释制剂，其还含有水溶性糖及/或水溶性糖醇。9.如权利要求1～8中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，所述肠溶性聚合物为选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的至少1种。10.如权利要求7～9中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，所述水不溶性聚合物为选自乙基纤维素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的至少1种。11.如权利要求1～10中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，所述肠溶性聚合物为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，所述水不溶性聚合物为乙基纤维素。12.如权利要求1～11中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，该基质型缓释制剂中的所述肠溶性聚合物的量相对于100重量％基质型缓释制剂为5～90重量％。13.如权利要求7～12中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，该基质型缓释制剂中的所述水不溶性聚合物与肠溶性聚合物的总量相对于100重量％基质型缓释制剂为25～95重量％。14.如权利要求8～13中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，所述水溶性的糖及/或水溶性的糖醇的总量相对于100重量％基质型缓释制剂为3～70重量％。15.如权利要求1～14中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，所述碱性药物或其盐为抗痴呆药。16.如权利要求1～15中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，所述碱性药物或其盐为盐酸多奈培齐及/或盐酸美金刚。17.如权利要求1～16中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，所述碱性药物或其盐在pH6.8的中性水溶液中的溶解度至少是其在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度的2倍，且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的1/2。18.如权利要求1～17中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，所述碱性药物或其盐在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度至少是其在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度的2倍，且不大于其在pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的1/2。19.如权利要求1～17中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度是1mg/mL或以上，且在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度是0.2mg/mL或以下。20.如权利要求1～17中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度是1mg/mL或以上，所述碱性药物或其盐在pH8.0的50m...

【专利技术属性】
技术研发人员：植木洋祐，藤冈贤，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]