治疗与视黄醇有关的疾病的方法、分析和组合物技术

本文描述了通过调节运甲状腺素蛋白（ＴＴＲ）和视黄醇结合蛋白（ＲＢＰ）在患者中的利用率来治疗某些与视黄醇有关的疾病和病症的方法和组合物。例如，该方法和组合物提供作治疗剂来治疗和／或预防与年龄相关的黄斑变性和／或营养不良、代谢性疾病、自发性颅内高压、骨肥厚和蛋白质错折叠和聚集疾病。所述的组合物可以用作单试剂治疗或与其他试剂或疗法联合使用。此外，本文描述了选择适当的可以调节ＴＴＲ和ＲＢＰ在患者中的利用率的试剂的方法和分析法。

【技术实现步骤摘要】
治疗与视黄醇有关的疾病的方法、分析和组合物的制作方法治疗与纟见黄醇有关的疾病的方法、分析和组合物本申请是申请日为2005年12月7日、申请号为200580041886.3的专利技术名称和本申请相同的专利技术专利申请的分案申请。 有关申请本专利技术要求(a)2004年12月8日提交的美国临时申请序列号 60/634,449， (b)2005年3月10日提交的美国临时申请序列号 60/660,924, (c)2005年3月11日提交的美国临时申请序列号 60/660,904, (d)2005年4月18日提交的美国临时申请序列号 60/672,405和(e)2005年7月11日提交的美国临时申请序列号 60/698,512的权益；在此将上述专利申请以整体引入本文作为参考。
本文所述的方法和组合物涉及在患者中治疗与视黄醇有关的疾 病，包括在患者中调节视黄醇结合蛋白(RBP)和运甲状腺素蛋白(TTR) 的活性或利用率。
技术介绍
类视黄醇对于维持正常生长、发展、免疫、再生、视力和其他 生理过程是重要的。相反地，类视黄醇的产生或作用异常与疾病过 程的表现有关。例如，全世界超过1亿的儿童缺乏维生素A,导致这些儿童发 生失明和死亡。在耙器官和组织，例如眼中维生素-A水平过量也会 在许多视网膜疾病，包括黄斑变性中导致失明。很多种的病症，一 般称作玻璃体视网膜疾病，可以作用于位于眼睛背面部分的玻璃体和-现网膜，这些疾病包括:规网膜病和黄斑变性和营养不良。黄斑变 性是一组眼部疾病，是美国55岁及以上的人群中首要的治盲原因， 影响了超过1000万美国人。 一些研究表明，在下个十年新的黄斑变 性的病例数将会增加6倍，具有了流行的特性。与年龄有关的黄斑 变性或营养不良(一种特别地使人虚弱的疾病)导致视力逐渐丧 失，并最终严重损害中央视觉。异常水平的维生素A,和/或与其结合的运输蛋白(视黄醇结合蛋 白(RBP)和运甲状腺素蛋白(TTR))也与其他疾病包括代谢性疾病的 表现有关。 一个例子是在糖尿病中观察到的，其中异常水平的视黄 醇在I型和II型糖尿病患者中都可以见到，但在正常的患者中观察 不到。其他疾病包括脑假瘤(PTC)、自发性颅内高压(IIH)、和与骨有 关的疾病包括颈推病、脊骨肥厚和弥漫性特发性骨肥厚(DISH)。此 外，维生素A和/或与其结合的运输蛋白，特别是TTR在蛋白质错 折叠和聚集性疾病，例如阿尔茨海默病和系统'f生淀粉样变性中发挥 作用。与视黄醇有关的生理学表现有关的疾病仍然是世界性的 一 个问 题。因此，需要提供一种治疗这些疾病的方法和组合物。专利技术简述本文描述的鉴定和^r测试剂的方法和组合物，其中该试剂在哺 乳动物中调节视黄醇结合蛋白(RBP)或运甲状腺素蛋白(TTR)水平或 活性。同时本文描述的是鉴定化合物和治疗剂的分析法，以及通过 施用化合物或治疗剂治疗患视黄醇有关的疾病的患者或病人的方法 和组合物，其中所述施用导致在所述患者或病人中调节了 RBP或 TTR水平或活性。同时本文也描述了治疗患有与视黄醇有关的疾病 的患者的方法，包括通过施用这些化合物在患者中调节RBP或TTR 水平或活性。在一个实施方案中，本文所述的方法和组合物用于在哺乳动物 中调节RBP或TTR水平或活性，包括给该哺乳动物施用至少一次有效量的在所述哺乳动物中调节RBP或TTR转录的试剂，其中所述 RB P或TTR水平或活性的调节减少了哺乳动物眼中全反式视黄醛的 产生。在一个实施方案中，该试剂可以选自RXR/RAR激动剂、 RXR/RAR拮抗剂、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、睾酮激动剂、睾 酮拮抗剂、孕酮激动剂、孕酮拮抗剂、地塞米松激动剂、地塞米松 拮抗剂、反义寡核苷酸、siRNA、脂肪酸结合蛋白拮抗剂、C/EBP激 动剂、C/EBP拮抗剂、HNF-1激动剂、HNF-1拮抗剂、HNF-3激动 剂、HNF-3拮抗剂、HNF-4激动剂、HNF-4拮抗剂、HNF-6激动剂、 HNF-6拮抗剂、适体、锌指结合蛋白、核酶和单克隆抗体。在另一个实施方案中，本文所述的方法和组合物用于在哺乳动 物中调节RBP或TTR水平或活性，包括给该哺乳动物施用至少一次 有效量的RBP或TTR翻译抑制剂，其中所述RBP或TTR水平或活 性的调节减少了哺乳动物眼中全反式视黄醛的产生。该试剂可以选 自RXR/RAR激动剂、RXR/RAR拮抗剂、雌激素激动剂、雌激素 拮抗剂、睾酮激动剂、睾酮拮抗剂、孕酮激动剂、孕酮拮抗剂、地 塞米松激动剂、地塞米松拮抗剂、反义寡核苷酸，siRNA，脂肪酸结 合蛋白拮抗剂、C/EBP激动剂、C/EBP拮抗剂、HNF-1激动剂、HNF-1 拮抗剂、HNF-3激动剂、HNF-3拮抗剂、HNF-4激动剂、HNF-4拮 抗剂、HNF-6激动剂、HNF-6拮抗剂、适体、核酶和单克隆抗体。在一个实施方案中，本文所述的方法和组合物用于在哺乳动物 中调节RBP或TTR水平或活性，包括给该哺乳动物施用至少一次有 效量的调节哺乳动物中RBP与TTR结合的试剂，其中所述RBP或 TTR水平或活性的调节减少了哺乳动物眼中全反式视黄醛的产生。 该调节剂可以结合到RBP或TTR上，以抑制哺乳动物中RBP和 TTR的结合。该调节剂也可以拮抗RBP与视黄醇的结合，以抑制 RBP或RBP-试剂复合物与TTR结合。该调节剂可以选自视黄基 衍生物、多卣化的芳香烃、甲状腺激素激动剂、曱状腺激素拮抗剂、 双氯芬酸、双氯芬酸类似物、小分子化合物、内分泌激素类似物、 黄酮类、非甾体抗炎药、二价抑制剂、强心剂、拟肽、适体和抗体。在一个实施方案中，本文所述的方法和组合物中的;f见黄基^汙生 物是具有下列结构的化合物，或其活性代谢物、或药学可接受的前 药或溶剂化物其中X!选自NR2、 O、 S、 CHR2; R,是(CHR2)x-LLr3,其中x 是0、 1、 2或3; 1^是单键或画C(0)-; 112是选自H、 (C广C4)烷基、F、 (d-C4)氟代烷基、(C广CO烷氧基、-C(O)OH、 -C(0)-NH2、扁(C广C4)烷基胺、-<:(0)画((:1誦(:4)烷基、-c(oHd-co氟代烷基、-c(o)-(c广c4)烷基胺、和-C(O)-(C,- C4)烷氧基的部分；和R 是H或是任选被1-3个独立选择的取代基取代的部分，所述取代基选自(C2-C7)烯基、 (C2-C7)炔基、芳基、(C3-C7)环烷基、(Cs-C7)环烯基、和杂环。在一个实施方案中，本文所述的方法和组合物中的视黄基衍生 物是具有下列结构的化合物，或其活性代谢物、或药学可接受的前药或溶剂化物其中X、自NR2、 O、 S、 CHR2; R1是(CHR2)x陽L、R3，其中x 是0、 1、 2,或3; 〃是单键或-C(0)-; R2是选自H、 (C广C4)烷基、 F、 (Cr Q)氟代烷基、(d- Q)烷氧基、-C(O)OH、 -C(0)-NH2、國(C广C4)烷基胺、-c(OHd-C4)烷基、-<:(0)-(<:1-(:4)氟代烷基、-QOHd-c^)烷基胺和-C(O)-(C,- C4)烷氧基的部分；和R 是H或是任选被1-3个独立选择的取代基取代的部分，所述取代基选自(C2-C7)烯基、(C2-C7)本文档来自技高网...

【技术保护点】
有效量的第一化合物在制备治疗哺乳动物中Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病的系统配制药物中的用途，其中所述第一化合物能在哺乳动物中调节ＲＢＰ或ＴＴＲ水平或活性，其中所述第一化合物具有通式（Ⅱ）的结构：＊＊＊（Ⅱ）；其中Ｘ↑［１］选自ＮＲ↑［２］、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ↑［２］；Ｒ↑［１］是（ＣＨＲ↑［２］）↓［ｘ］－Ｌ↑［１］－Ｒ↑［３］，其中ｘ是０、１、２，或３；Ｌ↑［１］是单键或－Ｃ（Ｏ）－；Ｒ↑［２］是选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、Ｆ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）氟代烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ↓［２］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基胺、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）氟代烷基、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基胺和－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基的部分；和Ｒ↑［３］是Ｈ或是任选被１－３个独立选择的取代基取代的部分，所述取代基选自（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）炔基、芳基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）环烯基和杂环；或其活性代谢物、或药学可接受的前药或溶剂化物。...

【技术特征摘要】
US 2005-7-11 60/698,512;US 2004-12-8 60/634,449;US1.有效量的第一化合物在制备治疗哺乳动物中I型或II型糖尿病的系统配制药物中的用途，其中所述第一化合物能在哺乳动物中调节RBP或TTR水平或活性，其中所述第一化合物具有通式(II)的结构其中X1选自NR2、O、S、CHR2；R1是(CHR2)x-L1-R3，其中x是0、1、2，或3；L1是单键或-C(O)-；R2是选自H、(C1-C4)烷基、F、(C1-C4)氟代烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(O)OH、-C(O)-NH2、-(C1-C4)烷基胺、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)氟代烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基胺和-C(O)-(C1-C4)烷氧基的部分；和R3是H或是任选被1-3个独立选择的取代基取代的部分，所述取代基选自(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、芳基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基和杂环；或其活性代谢物、或药学可接受的前药或溶剂化物。2. 权利要求1所述的用途，其中所述第一化合物抑制视黄醇与 RBP结合。3. 权利要求l所述的用途，其中所述第一化合物能抑制哺乳动 物中RBP或TTR的转录。4. 权利要求1所述的用途，其中所述第一化合物能抑制哺乳动 物中RBP或TTR的翻译。5. 权利要求1所述的用途，其中所述第一化合物能增加哺乳动 物中RBP或TTR的清除。6. 权利要求1所述的用途，其中第一化合物抑制RBP与TTR 结合。7. 权利要求1所述的用途，其中所述药物进一步包括选自下列 的第二化合物(a)降低葡萄糖的激素或拟激素，(b)降低葡萄糖的磺酰脲，(C)降低葡萄糖的双胍，(d)降低葡萄糖的氯茴苯酸，(e)降低葡 萄糖的噻唑烷二酮或其他的PPAR- Y激动剂，(f)降低葡萄糖的对 PPA...

【专利技术属性】
技术研发人员：K威德，J利希特，
申请(专利权)人：西来昂诊疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]