本发明专利技术公开了一种抗病毒局部成膜凝胶组合物及其应用，其包括如下重量百分比的组分：羟烷基纤维素０．５～７％，酯化剂１～１０％，交联剂０．５～５％，增强剂０％～５％，溶媒７５～９０％和抗病毒药物０．１～５％；该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，其化学通式为Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ＋２－ｍ－ｌ］（ＯＨ）↓［ｍ］（ＣＯＯＨ）↓［ｌ］，该ｎ、ｍ、ｌ为整数，ｎ≥ｍ≥２，ｌ≥０，ｍ＋ｌ为４～８，ｎ＋ｌ为４～８。本发明专利技术的抗病毒局部成膜凝胶组合物涂敷在皮肤、粘膜表面时会形成一层光滑、坚韧、耐磨、疏水的保护膜，与现有抗病毒各种局部用剂型相比，本凝胶组合物所形成的膜具有维持时间长，药物持久释放的特点。凝胶膜可在皮肤表面有效保留７个小时以上；在口腔粘膜表面有效保留５个小时左右；具有更佳的抗皮肤、粘膜局部病毒感染的作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于治疗皮肤、粘膜局部病毒感染性疾病的抗病毒局部 成膜凝胶组合物。
技术介绍
皮肤、粘膜的局部病毒感染通常是由人乳头瘤病毒、疱疹病毒等引起， 如扁平疣、寻常疣、跖疣、尖锐湿疣、带状疱疹及疱疹性口炎等。阿昔洛韦(Aciclovir)、喷昔洛韦(Penciclovir)及更昔洛韦(Ganciclovir)等，是脱 氧鸟苷类广谱抗病毒药，在临床上被广泛应用于治疗各种病毒感染性疾病， 其常用的外用剂型有软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等，这类制剂当涂敷到皮肤组 织表面时，由于与衣服或外界的磨擦以及体液的分泌和汗水的浸润使得这些 药剂很容易被擦去或洗脱，通常在皮肤表面维持时间很短，导致药物在患处 的滞留时间亦很短，故使得药物的疗效较低并需每天多次用药。人们已研究了一些可在皮肤或潮湿的粘膜表面，如口腔粘膜表面形成一 层黏附性膜的局部成膜凝胶组合物(成膜凝胶剂)，通常又可称这类凝胶组 合物为生物黏附性成膜凝胶组合物。这类局部成膜凝胶组合物黏附于机体局 部可提供一种持续释放药物的载体，从而提高疗效。有关局部成膜组合物的 例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、 P匪erantz (USP5081158)、 Epstein (USP5906814)、 Tapolsky (USP6103266) 等公开。其中一类局部成膜组合物通常是用水溶性材料，如西黄蓍羧、阿拉伯胶、 黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、卡波姆等制成，例如USP5192802公 开的黏附性组合物由羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠等组成。但这种制剂所采用的黏附性材料大多为水溶性物质，其在患处的滞留时间很短，很容 易被唾液或体液从给药部位洗脱下来。另一类局部成膜凝胶组合物通常是用羟烷基纤维素与酯化剂反应形成 羟垸基纤维素酯，再通过交联剂交联，形成可生物黏附的成膜凝胶。由于所 采用交联剂的结构和性质的不同，这类成膜凝胶组合物所形成黏附膜的物理 性能如柔韧性、黏附性、抗磨损以及膜在患处的维持时间差异很大。USP5081158公开的成膜凝胶组合物由以下组分组成1)羟丙基纤维素；2)无 毒易挥发溶剂，如乙醇；3)酯化剂，如水杨酸和单宁酸(又称丹宁酸、鞣 酸)；4)交联剂，如硼酸；5)药物，如阿糖腺苷等。水杨酸和单宁酸作为 酯化剂可与羟丙基纤维素上的羟基发生酯化反应形成羟丙基纤维素酯，羟丙 基纤维素酯与硼酸交联后可产生以下效果①若不加交联剂会形成二层膜， 加了交联剂后可将这二层膜结合在一起；②交联后可形成较为坚韧、结实的 膜。据USP 5906814的报道以及我们对USP 5081158实施例的研究，发现用 硼酸作交联剂所形成的膜比较厚而且脆弱，当应用到患处后会被体液或唾液 溶蚀而引起膜破裂、脱落，其在口腔粘膜上的滞留时间只有4 5个小时。 USP 5906814认为造成这种现象的原因可能与硼酸的结构性质有关，硼酸上 的三个羟基可与羟丙基纤维素酯上的三个位点交联，由于硼酸上的三个羟基 间距很近，所交联的三个位点只是被硼原子的空隙所分开，结果导致交联后 的产物被紧紧地束缚在一起，形成了刚性、脆弱的不透明膜。而且，硼酸对 很多个体的皮肤和粘膜有刺激性。USP 5906814公开了另一种成膜凝胶组合物，与USP 5081158的不同之 处在于将月桂酸单甘酯取代硼酸作为交联剂，其他的组分基本保持不变。当 羟丙基纤维素与酯化剂反应形成羟丙基纤维素酯后，用月桂酸单甘油酯交联 后能形成较为柔韧的膜，可改善USP5081158膜的脆性。但我们发现用月桂 酸单甘酯作交联剂制成的局部成膜凝胶组合物，其膜的柔韧性虽有所增强， 但黏附在皮肤或粘膜上的时间则比较短，如在口腔粘膜上形成的膜易被体液 或唾液溶蚀/溶解，使得膜过早地破裂、脱落，以致较快消失。 因此，如采用上述现有成膜凝胶组合物的技术制备抗病毒局部成膜凝胶 组合物，则其中的药剂与患处保持时间较短，影响疗效。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在解决上述现有技术中的问题，提供一种柔韧性、黏附 性、抗磨损性更好以及作用时间更长的抗病毒局部成膜凝胶组合物。本专利技术的上述目的通过下列技术方案来实现本专利技术的抗病毒局部成膜 凝胶组合物包括羟烷基纤维素、酯化剂、交联剂、溶媒和抗病毒药物，其中， 该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为CnHh+2^(OH)m(COOH),，该n、 m、 1为整数，n》m》2， 1^0， m+l为4 8， n+l为4 8。本专利技术的抗病毒局部成膜凝胶组合物中各组分的含量均可参照现有成 膜凝胶组合物技术，如上述美国专利USP5081158和USP5906814公开的组 分含量，但是本专利技术的抗病毒局部成膜凝胶组合物可较佳地选用如下重量百 分比的含量羟烷基纤维素优选0.5% 7%，更优选2% 5%;酯化剂优选 1% 10%，更优选3% 8%;交联剂优选0.5% 5%，更优选1% 3%; 抗病毒药物，如阿昔洛韦、喷昔洛韦或更昔洛韦等则取治疗有效量，应根据 具体的待治病情、接受治疗的病人的年龄和生理状况、病情严重程度、疗程 长短及药用部位等因素而确定，优选0.1% 5%，更优选0.5% 3%;而溶 媒可为75% 90%，实际操作时溶媒补足至100%即可，通常为85% 90 %。其中，本专利技术的抗病毒局部成膜凝胶组合物还可以含有5%以下的增强 剂，较佳地为0.5 5%，更佳地为2% 3%。本专利技术的抗病毒局部成膜凝胶组合物还较佳地包括渗透促进剂，如月桂 氮卓酮(Azone)、薄荷醇、冰片、油酸、肉豆蔻酸异丙酯等，本专利技术优选l 3%的月桂氮卓酮。在本专利技术的一较佳实施例的化学式中，n+l较佳地不超过6，相应地m+l通常也不超过6，即可为C4 C6饱和脂肪多元醇，如日常所用的一些糖醇;或含有二个以上羟基，且羟基和羧基数为4 6的C4 C6饱和脂肪醇酸。 如上式中n-2、 m=2、 1=2，如酒石酸，其结构式如下<formula>formula see original document page 6</formula>酒石酸 C4H606分子量为150.09本专利技术另一较佳实施例的分子式中n二m为5 6，如木糖醇、甘露醇或 山梨醇，其结构式如下<formula>formula see original document page 6</formula>C6H1406分子量为182.17<formula>formula see original document page 6</formula>甘露醇<formula>formula see original document page 6</formula>山梨醇C6H1406 分子量为182.17<formula>formula see original document page 6</formula>木糖醇 C5H1205分子量为152.15本专利技术饱和脂肪多元醇或醇酸的分子量优选在122 250，更优选150-183之间。本专利技术所述的羟烷基纤维素是指纤维素主干的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗病毒局部成膜凝胶组合物，其特征在于包括如下重量百分比的组分：羟烷基纤维素０．５％～７％，酯化剂１％～１０％，交联剂０．５％～５％，溶媒７５％～９０％，抗病毒药物０．１％～５％；其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ＋２－ｍ－ｌ］（ＯＨ）↓［ｍ］（ＣＯＯＨ）↓［ｌ］，该ｎ、ｍ、ｌ为整数，ｎ≥ｍ≥２，ｌ≥０，ｍ＋ｌ为４～８，ｎ＋ｌ为４～８。
【技术特征摘要】
1、一种抗病毒局部成膜凝胶组合物，其特征在于包括如下重量百分比的组分羟烷基纤维素0.5％～7％，酯化剂1％～10％，交联剂0.5％～5％，溶媒75％～90％，抗病毒药物0.1％～5％；其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)l，该n、m、l为整数，n≥m≥2，l≥0，m+l为4～8，n+l为4～8。2、 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该羟烷基纤维素为2% 5%，酯化剂为3% 8%，交联剂为1% 3%，抗病毒药物为0.5% 3%， 溶媒为85% 90%;所述抗病毒药物为阿昔洛韦、喷昔洛韦或更昔洛韦。3、 根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：马晋隆，陈志明，史家骏，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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