局部用凝胶组合物制造技术

披露了局部用含醇凝胶组合物，它们用于将治疗水平的ＮＳＡＩＤ递送至皮肤中和皮下的靶标。这些组合物包含局部用活性药物、醇溶剂、聚合物增稠剂和任选的角质层分离剂。在一个实施方案中，获得皮肤施用的极佳粘度，而无需中和该组合物ｐＨ的步骤。还披露了含醇和不含醇的局部用组合物。这些组合物特别用于治疗须部假毛囊炎。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及局部用组合物，特别是用于将药物活性剂施用于皮肤 的局部用组合物。本专利技术还涉及治疗因伤害性感受器在皮肤、骨、关中炎症为发病机理的因素。与本专利技术相关的这类炎性皮肤病的实例为 须部假毛嚢炎。专利
各种皮肤病症的发病机理包括炎性过程。通常这类病症涉及浸润 入皮肤的炎症细胞(例如多形核中性白细胞和淋巴细胞)，但没有明显 或已知的感染病因。炎性皮肤病的症状一般包括红斑(发红)、水肿(肿 胀)、疼痛、瘙痒、表面温度升高和功能缺失。尽管已经研发了 一定范围的治疗炎性皮肤病的方法，但是无一完 全有效或不存在不良副作用。治疗不同的炎性皮肤病一般包括局部或 口服类固醇(例如用于各种类型的湿疹、痤疮和多形性红斑)；紫外光 (例如用于钱币状湿渗和輩样霉菌病)；抗生素和其它抗炎疗法。皮质类固醇对治疗炎性皮肤病症具有最大的重要性。从弱到中等 强度的皮质类固醇(例如氢化可的松的非氟化衍生物)主要用于炎症、 过敏性和瘙痒性皮肤病疗法。尽管使用口服类固醇短期治疗(几天或几 周)相对安全，但是长期治疗(超过3个月)可能导致不需要的副作用， 包括柯兴综合征、皮肤细线化和对感染的敏感性增加。此外，诸如使 各种痤疮治疗的改善可能延緩，持续几个月。存在各种常用于属于非麻醉类和非类固醇类的医疗实践的活性 剂，并且它们仍然可以用于抗炎症和疼痛。它们为水杨酸酯并且还有通常称作非类固醇类抗炎药(NSAIDs)的活性剂。目前存在各种较新的可购得的药物。尽管这些较新活性剂的化学 结构相当广泛地改变，但是这些化合物中的许多的常见结构特征在于 存在羧酸基团(C00H)。例如，NSAIDs的一组由丙酸衍生物(所谓的洛 芬类，例如布洛芬)组成，而NSAIDs的另一组由乙酸衍生物组成(例 如吲哚美辛)。NSAIDs长期口服使用时可以导致胃溃疡和出血。局部给予NSAIDs 的目的在于将治疗有效水平的药物递送至局部靶标(例如皮肤中的伤 害性感受器和炎症细胞)，同时从胃分流并且防止全身递送。令人遗憾的是，NSAIDs在局部给药时通常无法得到克分吸收。那 些确实提供通过皮肤的一定吸收的局部用制剂可以导致实际上的全身 递送并且通常不能在皮肤中提供治疗水平。此外，通常通过局部给予抗刺激剂治疗急性炎症和疼痛。在这方 面，广泛使用的活性剂为水杨酸甲酯，通常将其以软膏剂或霜剂的形 式施用于皮肤并且引起适度柔和的镇痛作用。然而，水杨酸曱酯存在 缺陷，即它在某些情况下具有气味并且对某些个体可能被视为不适。标题为局部抗炎药疗法的美国专利US4， 185， 100中描述了局 部治疗炎性皮肤病的方法，包含对受侵害的区域施用抗炎药并且同时 施用局部活性的抗炎皮质类固醇。以皮肤病学可接受的局部用载体的 方式施用这些活性剂，所述局部用载体选自适合于局部给药的霜剂、 凝胶、软膏剂、粉剂、气溶胶和溶液。Kyuki等在Anti-Inflammatory Effect of Diclofenac-Sodium Ointment (Cream) in Topical Application， Japan J. Pharmacol. 33， 121-132 (1983)中描述了双氯酚酸钠的抗炎作用。使用三种类型 的基质制备软膏剂比较了岩性、乳剂(霜剂)和凝胶基质及其抗炎作 用。霜剂基质由Kyaki等报导为具有最有效的作用。标题为局部用药物释放系统的EP公开的专利申请EP 0151953 在第10-11页上描述了包含布洛芬、丙二醇、水、CARB0P0L 940 (聚 丙烯酸聚合物)和二异丙醇胺的布洛芬CARB0P0I^凝胶系统作为药物 组合物的例示性实例，该组合物用于通过局部施用经皮吸收，它由两 包含药物的液体相制成，在使用前在原位将它们一起混合，以便形成 包含过饱和的药物的凝胶。EP0申请中披露了用于局部递送布洛芬的 不含醇的凝胶系统。标题为使用含水醇凝胶经皮递送布洛芬的方法的美国专利 US5, 093，133中描述了包含布洛芬、羟丙基纤维素或聚丙烯酸聚合物 的含水醇凝胶，其中丙二醇为任选的，但却是优选的组分。该专利中 进一 步教导了将碱化剂加入到制剂中以便增加经皮吸收的好处，水的 好处和S-对映体的应用。Kishi等的标题为抗炎止痛凝胶化软膏剂的美国专利 US4， 533， 546中披露了包含NSAID(例如布洛芬)的具有7. 0 - 9. 0范围 pH的含水醇凝胶。凝胶软膏剂包含苯乙酸抗炎化合物、羧基乙烯基聚 合物、水溶性有机胺(例如三乙醇胺)和水，其中有机胺的用量使得凝 胶软膏剂具有7. 0- 9. 0且优选7. 3 - 7. 8范围的pH。2001年8月21日授权的美国专利US6， 277， 362， Ita中描述了用 于治疗须部假毛嚢炎(PFB)的包含布洛芬的局部用凝胶。须部假毛嚢炎 为主要影响刮剃巻曲体毛的受试者的皮肤病症。巻发倾向于通过朝向 皮肤弯曲生长。在单天生长过程中，毛千的尖端可以向回挤压入皮肤。 由于剃毛刀在发端遗留了尖锐的修剪边缘，所以毛发实际上可以穿透 皮肤并且持续向内部进入。表皮(即皮肤的最外层)包含角质形成细胞。作为对穿透(例如毛发) 的反应，角质形成细胞和其它非造血细胞衍生的残留细胞产生各种刺 激T细胞迁移和黏着分子表达的细胞因子。作为结果，炎症细胞(例如 多形核中性白细胞和淋巴细胞)浸润皮肤(从真皮开始)，导致局部肿胀 斑块。充分发展的PFB的一般特征在于刺激性斑块、瘙痒和受影响区域脱色。PFB变成加速循环的组成部分。斑块出现在下次刮剃发生时， 产生隆起的区域刮伤和进一步的刺激。另外，PFB的并发症包括蜂窝 组织炎、疗病和肥大性瘢或瘢痕疙瘩。继发性细菌感染也可以因PFB 导致。对本专利技术者而言已知涉及PFB受试者的现有技术包括下列参考文 献美国专利US3， 981, 681， 1976年9月21日授权给Mario de la Guarida;美国专利US4， 228， 163， 1980年10月14日授权给William E. Bliss;美国专利US4， 525， 344， 1985年6月25日授4又给Ronald J. Tut sky;美国专利US4， 775， 5 30， 1988年10月4曰授权给Nicholas V. Perricone;和美国专利US5， 034， 221， 1991年7月23日授权给Steven E. Rosen等。一般而言，使用众所周知的聚合物增稠剂，诸如为聚丙烯酸共聚 物或聚合物的CARB0P0I^材料增稠局部用制剂且特别是凝胶制剂。这 类聚合物作为增稠剂在局部用制剂中的常规应用需要中和这些聚合物 以便获得合适的增稠特性。因此，例如Fresno等在Eur. J. Pharm. Biopharm. : 54: 329-335 (2002)中描述如下如同对其它CARB0P0L 树脂而言，中和ULTREZ 10分散体对研发流变学而言必不可少且由此 聚合物的机械特性….。需要应用中和的聚合物增稠剂的局部用制剂 也披露在1999年11月2日授权给Samour等的美国专利US5， 976， 566 和Akbari等的FIP World Congress Proceedings, Nice, France (2002)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种皮肤病学可接受的组合物，包含ＮＳＡＩＤ前体药物、溶剂和增稠剂，其中ＮＳＡＩＤ属于苯乙酸型并且前体部分为以酯键与ＮＳＡＩＤ连接的未被取代的烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-3-3 60/658,084;US 2006-2-24 11/361,384;US 1.一种皮肤病学可接受的组合物，包含NSAID前体药物、溶剂和增稠剂，其中NSAID属于苯乙酸型并且前体部分为以酯键与NSAID连接的未被取代的烷基。2. 权利要求l所述的组合物，其中(a)所述的溶剂为有机溶剂； (b)该组合物进一步包含卵磷脂和水；和(c)该组合物为有机凝胶。3. —种皮肤病学可接受的组合物，包含NSAID前体药物酯、溶 剂和增稠剂，其中NSAID前体药物为布洛芬前体药物，并且其中前体 部分为酰胺基、硫基或未被取代的烷基。4. 一种皮肤病学可接受的组合物，包含NSAID、NSAID前体药物、 溶剂和至少一种赋形剂，该赋形剂为增稠剂、共溶剂、保湿剂、角质 层分离剂、油、软化剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、UV阻滞剂、 抗氧化剂或香料。5. 权利要求4所述的组合物，其中NSAID前体药物可以代谢成 NSAID。6. —种制备方法，包含下列步骤将NSAID、 NSAID前体药物、 溶剂和非溶剂的赋形剂合并成一种皮肤病学可接受的组合物。7. —种治疗炎性皮肤病的方法，包含对有此需要的受试者局部 给予NSAID前体药物，其中NSAID前体药物为苯乙酸型NSAID烷基酯， 并且其中所述的受试者为人、农场动物或陪伴动物。8. —种治疗炎性表皮病症的方法，包含对有此需要的受试者局 部给予包含布洛芬前体药物的皮肤病学可接受的组合物，其中所述的 炎性表皮病症为银屑病、毛嚢炎、湿疹或皮炎。9. 一种治疗受试者的方法，包含对该受试者局部给予包含苯乙 酸型NSAID前体药物酯、溶剂和增稠剂的皮肤病学可接受的组合物， 其中前体部分为酰胺基、硫基或未被取代的烷基，并且其中所述的受试者具有选自银屑病、毛嚢炎、湿疹和皮炎的疾病。10. —种治疗PFB的方法，包含对有此需要的受试者皮肤施用一种组合物，该组合物包含约30°/。-约70%用量的一种或多种醇溶剂、总 量约5%-不超过约25°/。的一种或多种NSAIDs、约0. 05% -约5%用量的 聚合物增稠剂和总角质层分离剂存在量约0. 015%-约25°/。的一种或多 种角质层分离剂，并且其中NSAID基本上溶于所述一种或多种醇溶剂。11. 一种治疗PFB的方法，包含对有此需要的受试者局部给予包 含NSAID前体药物的皮肤病学可接受的组合物。12. 权利要求11所述的方法，其中通过将NSAID前体药物与皮肤 病学可接受的赋形剂合并制备所述的组合物。13. —种皮肤病学可接受的含醇凝胶组合物，包含约10%-约90% 用量的一种或多种醇溶剂、总量约0.001%-约25%的一种或多种 NSAIDs、约0. 05%-约5%用量的聚合物增稠剂和总角质层分离剂存在 浓度约0. 015%-约25%的一种或多种角质层分离剂，并且其中NSAID 基本上溶于所述一种或多种醇溶剂。14. 权利要求13所述的组合物，其中一种或多种角质层分离剂以 有效稳定该组合物pH和粘度的用量存在，并且其中一种或多种角质层 分离剂为水杨酸酯。15. —种组合物，包含苯乙酸型NSAID前体药物酯、溶剂和增稠 剂，其中前体部分为酰胺基、硫基或未被取代的烷基。16. —种组合物，包含NSAID前体药物、溶剂和至少一种赋形剂， 所述的赋形剂为增稠剂、共溶剂、保湿剂、角质层分离剂、油、软化 剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、UV阻滞剂、抗氧化剂或香料，并 且其中NSAID前体药物为非萘普生的NSAID的未被取代的烷基酯。17. —种皮肤病学可接受的含醇凝胶组合物，包含(a)总溶剂量 约10%-约90%的至少一种醇溶剂；(b)总量约1%-约25%的苯乙酸型 NSAID; (c)用量约0，05%-约5%的聚丙烯酸增稠剂；和(d)总角质 层分离剂存在量约0. 015%-约25%的一种或多种角质层分离剂，并且 其中NSAID基本上溶于所述至少一种醇溶剂。18. —种皮肤病学可接受的含醇凝胶组合物，包含(a...

【专利技术属性】
技术研发人员：M斯潘韦德，AJ沃德，
申请(专利权)人：ISW集团公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]