治疗皮肤病的蒿甲醚经皮给药制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种蒿甲醚的经皮给药制剂，由主药蒿甲醚、透皮吸收促进剂或透皮吸收载体及其他药用辅料组成。研究表明，抗疟药蒿甲醚作为一种新型的免疫调节剂可用于某些皮肤类疾病的治疗。本发明专利技术所述经皮给药制剂中的蒿甲醚可直接作用于患处皮肤表面，并能透过表皮进入真皮层及皮下组织，与蒿甲醚其他给药途径相比，可大大增加蒿甲醚在患处皮肤中的药量，以提高疗效，减小剂量。本发明专利技术提供了一种蒿甲醚的新剂型，具有给药方便，靶向性强，无皮肤刺激性且制备简便等优点，可用于多形性日光疹、植物日光性皮炎、异位性皮炎及湿疹等皮肤疾病的治疗。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药品
，具体地说是治疗多形性日光疹、植物日光性皮炎、异位性 皮炎及湿疹等皮肤疾病的蒿甲醚经皮给药制剂。技术背景青蒿素是我国药学工作者1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧 桥的倍半萜内酯类化合物。在此基础上，我国医药界自主研发了青蒿素系列衍生药物如双 氢青蒿素、蒿甲醚与青蒿琥酯。青蒿素类药具有高效、速效、低毒的抗疟活性，特别是对 脑型疟和抗氯喹恶性疟的疗效尤为突出，被世界卫生组织称为治疗疟疾的最大希望。近年来，药理研究发现青蒿素类药还具有免疫调节作用，可对朗格罕氏细胞产生影响。 皮肤及皮下的朗格罕氏细胞具有摄取、加工、处理抗原的作用，作为特异性免疫的启动者， 其在免疫过程中扮演着极为重要的角色，而青蒿素类药能抑制朗格罕氏细胞的活性，达到 阻断皮肤过度免疫反应的效果。此外，青蒿素类药还可抑制成纤维细胞的增殖，并降低细 胞外胶原合成量，使瘢痕明显软化、变平，从而发挥抗瘢痕作用。因此，青蒿素类药物有 望增加新的适应症，即应用于一些皮肤类疾病的治疗。相关临床研究已有报道，邓丹琪等通过口服蒿甲醚胶囊治疗多形性日光疹G2例，有 效率84.4%)及慢性光化性皮炎(63例，有效率85.7%)，与阳性对照药硫酸羟氯喹片相比， 疗效无显著性差异，且未发现副作用。进一步的实验研究也证实，蒿甲醚对紫外线照射后 受损的永生化角质形成细胞株-HaCaT细胞具有一定的保护作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种可直接作用于患处皮肤表面，并能透过表皮进入真皮层及皮 下组织、提高疗效的治疗皮肤病的蒿甲醚经皮给药制剂。本专利技术选择青蒿素衍生物中脂溶性较强(易透皮)且具有一定临床应用基础的蒿甲醚， 将其制成经皮给药制剂。本专利技术的蒿甲醚经皮给药制剂由主药蒿甲醚、透皮吸收促进剂或透皮吸收载体及其他 药用辅料组成，蒿甲醚的重量百分比为0.1~20%。制剂中蒿甲醚的重量百分比优选范围为0.2 ~ 10%。本专利技术的蒿甲醚经皮给药制剂包括可供临床使用的各种外用剂型，如软膏剂、贴剂、 凝胶剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、散剂、洗剂、搽剂、涂剂、涂膜剂等。本专利技术的蒿甲醚经皮给药制剂中所用透皮吸收促进剂包括表面活性剂、二甲基亚砜及 其类似物、氮酮类化合物、脂肪酸及其酯、脂肪醇、角质保湿及软化剂、环糊精类、萜类、 醇类化合物及植物挥发油中的一种或几种。本专利技术的蒿甲醚经皮给药制剂中所用透皮吸收载体包括脂质体、传递体、醇质体、微 乳、固体脂质纳米粒、环糊精包合物及非离子表面活性剂囊泡中的一种或几种。本专利技术的蒿甲醚经皮给药制剂可根据制备的需要加入其他药用辅料，如赋形剂、防 腐剂等。本专利技术的蒿甲醚经皮给药制剂可用于多形性日光疹、植物日光性皮炎、异位性皮炎及 湿疹等皮肤疾病的治疗。本专利技术的蒿甲醚经皮给药制剂相关实验及结果如下 1、不同透皮吸收促进剂对蒿甲醚经皮渗透的影响采用改良Franz扩散池法进行体外透皮试验。将处理好的大鼠腹部皮肤固定于扩散池 的接口处，有效扩散面积为2.8cm2,接受池容积7.0mL， 30%乙醇为接受液，透皮扩散试 验仪的磁力搅拌转速为200r ，min，水浴温度为32土0.2。C 。向供给池中加入2.0 mL含不 同促透剂(0.5%)的蒿甲醚SDS (1%十二烷基硫酸钠)饱和溶液。分别于l， 2， 4， 6， 8， 10， 12及24h从接受池中取样0.2mL，同时补加等温等体积接受介质。样品用HPLC法 测定含量，计算累计透过量(g)，将g对渗透时间(r)作图得附图1， 二者进行线性回归 所得斜率即为渗透速率常数(A), 24h累计透过量为^。 24h时，取下皮肤，用棉签蘸 取30%乙醇擦去皮肤内外表面残留药物，剪碎，再用无水乙醇提取，测定其中药物含量， 得24h皮肤滞留量(Os)。以蒿甲醚SDS饱和溶液(原药)为对照，不同透皮吸收促进剂 对蒿甲醚经皮渗透的影响结果见表1，表明这几种常用促透剂可不同程度地增加蒿甲醚的 经皮渗透速率、透过量及皮肤滞留量。表l不同透皮吸收促进剂组的经皮渗透特性(n = 5)<table>table see original document page 4</column></row><table>2、不同透皮吸收载体对蒿甲醚经皮渗透的影响体外透皮试验方法同上，供给池内分别加入蒿甲醚的各种透皮吸收载体，蒿甲醚SDS 饱和溶液(原药)为对照，结果见附图2与表2，表明微乳、醇质体等透皮吸收载体也可 使蒿甲醚的经皮渗透速率、透过量及皮肤滞留量显著提高。表2不同透皮吸收载体组的经皮渗透特性(n = 5)透皮参数原药脂质体传递体醇质体微乳固体脂质纳米粒((ig.cm-2'h—1)2.8±0.84.2±0.83.3±1.08.1±1,99.8±1.42.6±0.3^(Hg'cm-2)69.1±3.098.9±6.288.9±4.3144.2±12.0227.1±13,467.8±5.7(Hg'cm-2)58.9±3.6110.0±5,363.9±1.398.1±19.0322.5±34.458.2±4.83、家兔皮肤刺激性试验取健康雄性家兔12只，体重2.0 2.5kg，随机分为6组，分别为蒿甲醚SDS溶液组、 蒿甲醚脂质体组、蒿甲醚传递体组、蒿甲醚醇质体组、蒿甲醚微乳组及蒿甲醚固体脂质纳 米粒组。试验前24h，将家兔背部脊柱两侧毛剪短后用10%硫化钠脱去，每侧脱毛面积约 为50cm2。分别于左侧皮肤涂以不含药基质作空白对照，右侧涂以等量含药供试制剂，然 后用两层纱布覆盖，并用自制兔套固定。给药24h后，去除覆盖物并清除皮肤上残留物后， 观察给药部位出现红斑和水肿情况，按表3， 4中的标准进行评价，每日给药1次，连续7 d，结果见表5，表明供试蒿甲醚经皮给药制剂无明显的皮肤刺激性。表3皮肤剌激反应评分标准_剌激反应_积分红斑无红斑 0轻度红斑(勉强可见) 1中度红斑(明显可见) 2重度红斑 3严重红斑(紫红色)至轻度焦痂形成 4 水肿无水肿 0轻度水肿(勉强可见) 1中度水肿(明显隆起) 2重度水肿(皮肤隆起lmm，轮廓清楚) 3严重水肿(皮肤隆起超过lmm，范围扩大) 4表4皮肤刺激强度分级积分均值_强度<0.5 无刺激性 <2.0 轻刺激性 <6.0 中刺激性6.0 ~ 8.0 强刺激性表5家兔皮肤刺激性试验 供试 积分均值 刺激强度<table>table see original document page 6</column></row><table>本专利技术的蒿甲醚经皮给药制剂给药后蒿甲醚可直接作用于患处皮肤表面，并能透过表 皮进入真皮层及皮下组织，与蒿甲醚现有给药途径(口服与注射)相比，可大大增加蒿甲 醚在患处皮肤(靶部位)中的药量，以提高疗效，减小剂量。 附图说明图1是本专利技术的不同透皮吸收促进剂组的经皮渗透曲线。图2是本专利技术的不同透皮吸收载体组的经皮渗透曲线。具体实施方式 实施例1处方蒿甲醚 10g 75%乙醇 加至100mL制法取蒿甲醚用75%乙醇溶解并定容，即得用于经皮给药的蒿甲醚搽剂，其中乙醇 溶液既是溶剂也是消毒剂同时还具有促透作用。 实施例2 处方蒿本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗皮肤病的蒿甲醚经皮给药制剂，其特征在于所述制剂由主药蒿甲醚、透皮吸收促进剂或透皮吸收载体及其他药用辅料组成，蒿甲醚的重量百分比为０．１～２０％。

【技术特征摘要】
1、一种治疗皮肤病的蒿甲醚经皮给药制剂，其特征在于所述制剂由主药蒿甲醚、透皮吸收促进剂或透皮吸收载体及其他药用辅料组成，蒿甲醚的重量百分比为0.1～20％。2、 根据权利要求1所述的治疗皮肤病的蒿甲醚经皮给药制剂，其特征在于所述的制 剂中蒿甲醚的重量百分比为0.2~ 10%。3、 根据权利要求1或2所述的治疗皮肤病的蒿甲醚经皮给药制剂，其特征在于该制 剂包括可供临床使用的各种外用剂型软膏剂、贴剂、凝胶剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、 散剂、洗剂、搽剂、涂剂、涂膜剂。4、 根据权利要求1或2所述的蒿甲醚经皮给...

【专利技术属性】
技术研发人员：何峻瑶，蔡铮，侯世祥，杨兆祥，
申请(专利权)人：昆明制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]