促动力素1受体制造技术

本发明专利技术涉及具备ＰＫ１受体调节剂功能的化合物，特别是一类有效和选择性的ＰＫ１受体拮抗剂。化合物可用作哺乳动物ＰＫ１受体的有效和选择性拮抗剂，可用作由ＰＫ１受体活性导致的哺乳动物疾病的治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】促动力素1受体的制作方法促动力素1受体 相关申请的交叉引用本申请要求2005年3月24日提交的申请号60/665,002和2005 年10月28日提交的申请号60/731,421的优先权。关于联邦资助的研究或开发的声明下文所述专利技术的研究和开发并非由联邦资助。专利
本专利技术涉及具备PK1受体调节剂功能的新化合物，特别涉及一 类新的有效和选择性的PK1受体拮抗剂。本专利技术还涉及可用作有效 和选择性的哺乳动物PK1受体拮抗剂的新化合物、它们药学上可接 受的盐及其药学上可接受的组合物，以及用这些拮抗剂作为治疗剂 治疗由PK1受体活性导致的哺乳动物疾病的方法。本专利技术还涉及可用于PK1受体生物学活性的功能分析的生物学 材料，及其在鉴定调节PK1受体生物学活性的化合物中的用途。本 专利技术还涉及测定促动力素(prokineticin) 1受体生物学活性的方法。具 体来讲，本专利技术涉及鉴定增加或降低促动力素1受体生物学活性的 化合物的方法。专利技术背景消化作用包括将食物材料分解成可转运至机体的个体细胞并被 其利用的分子。这些分子可作为能量来源；它们可提供必需化学元 素，如钙、氮或铁；或者它们可以是细胞需要但不能自身合成的完 整分子，如某些氨基酸、脂肪酸和维生素。包括食物原料分解和同 化过程以及废物排出在内的消化作用发生在称为胃肠(GI)道的从口延伸至肛门的旋绕的长管腔内。胃肠道从口腔、口开始，接着包括咽、 食道、胃、小肠、大肠和肛门。胃肠道从始至终都具有四层组织(1) 粘膜，最内层，由柱状上皮细胞组成，直接接触摄入的食物材料， 促进液体和电解质转运，消化和吸收营养，下面的基底膜由结締组织和薄层平滑肌组成；(2)粘膜下层，最内的第二层，由含有少簇神 经细胞和神经纤维的结締组织以及血管和淋巴管组成；(3)肌层，最 内的第三层，由两层分离的紋理走向相对的平滑肌组织组成，两层 之间包含大量夹杂神经细胞簇和神经纤維的网状系统；和(4)浆膜， 最外层，由接触腹膜腔环境的结締组织组成。在大部分胃肠道内，肌层由两层走向相对的平滑肌组成，内层 的细胞走向与肠道长轴垂直，外层的细胞走向与肠道长轴平行。这 些肌层协同收缩产生环样收缩使食物混合，以及称为蠕动的波状移 动使食物通过胃肠道。(参见图29)。在几个点上，环肌层变厚成重带， 形成活瓣样收缩，称为括约肌，通过舒张和收缩调节食物从一处胃 肠道到达另一处。食物原料中营养的分解和同化主要通过胃和小肠活性的高度协 调完成。神经和内分泌系统都影响胃。期待进食和食物出现在口中 刺激胃搅动和产生胃液。当食物到达胃时，它的出现引起激素胃泌 素从胃的内分泌细胞释放入血流中。胃泌素作用于胃的细胞，增加 它们的胃液分泌。由于胃液(包括胃蛋白酶、盐酸)和搅动的作用，食物在胃内被转 化为半流体块状物。当食物完全分解时，食物被排空入小肠内。所 得营养分子接着被吸收入循环系统中，从中将其转运至个体细胞。 小肠含有大量消化液，有的由肠细胞产生，有的由胰腺和肝产生。 其它上皮细胞，粘膜的杯状细胞分泌粘液。小肠的消化活性由激素 协调和调节。除了受激素影响之外，肠道还受自主神经系统调控， 包括分泌消化酶和收缩。因此，刺激和抑制和平衡复杂的相互作用 激活消化酶，调节化学环境和调整摄入的材料在肠内移动。大肠涉及吸收水、钠及其它电解质。它的一些上皮细胞分泌粘 液，润滑未消化的食物残渣。乂人体液通过渗透作用或者从沿消化道 排列的腺体中分泌大量水进入胃和小肠内。当吸收过程受到干扰和/ 或粘液腺的分泌增强(如腹泻)，可导致严重脱水。功能性肠病包括胃肠道器官内异常移动和分泌，特征在于腹部不适/疼痛。这些疾病的标准由胃肠病学家概述于'Rome II标准，(参见 4口 Rome II Diagnostic criteria for the Functional Gastrointestinal Disorders,第2版，高级编辑Douglas A. Drossman, M.D.， Management Services, McLean, VA (2000》中。根据这些标准，常见疾病包括但不 限于功能性消化不良、肠易激综合征(IBS)、胃食管反流疾病(GERD)、 非糜烂性反流病(NERD)和慢性便秘(包括结肠无力、原发性假性肠梗 阻)。GERD非常常见，常伴有非心源性胸痛，可用制酸剂和促动力 剂治疗。IBS特征在于反复出现便秘和/或腹泻，可伴随胀气/胃胀和 月复部不适/疼痛(Thompson, W.G.和Heaton, K.W. Gastroenterology 1980, 79, 283-288)。 IBS疼'痛的出现伴随排便频率和/或粪便外形的改变， 排便后可緩解。IBS是很常见的疾病，不同严重度地出现在10-15% 人群中(Saito, Y.A.; Schoenfeld, P.;详口 Locke, G.R. Am.丄Gastroenterol. 2002, 97, 1910-1915)。这种疼痛可用平滑肌松弛剂和抗抑郁药治疗 (Jackson,丄L.; O'Malley, P.G.; Tomkins, G.; Balden, E.; Santoro，丄；和Kroenke， K.; Am. J. Med. 2000, 108, 65-72; Jailwala,丄；Imperiale, T.F.; 和Kroenke, K.; Ann. Intern. Med. 2000, 133:136-147; Akehurst， R.和Kaltenthaler, E. Gut 2001, 48, 272-282; Poy歸d， T.; Regimbeau, C;和 Benhamou, Y.; Aliment Pharmacol. Ther. 2001, 75, 355-361)。以严重腹 竭为主的IBS用阿洛司琼治疗，但以便秘为主的IBS用替加色罗治 疗。功能性消化不良是上消化道疾病，进食后症状加重，伴有早饱、 恶心和呕吐。虽然不清楚其病因学，但是促动力药可緩解IBS的症 状。在一些患者中，存在GERD/NERD、功能性消化不良与IBS之 间症状的重叠。对功能性肠病如IBS的治疗方法功效低，有不良反应。例如，FDA批准阿洛司琼的风险处理程序，因为伴随缺血性结肠炎的增加。没有疗法可有效緩解功能性肠病的疼痛。除了功能紊乱之外，炎性肠病(IBD)也常见，包括溃疡性结肠炎 (UC)和克罗恩病(CD)。虽然CD可能有遗传成分，但UC和CD的病 因学都不清楚。UC是弥漫性结肠粘膜疾病，特征在于炎症和溃疡， 伴有腹泻和腹绞痛。粘膜炎症从直肠区开始发展，最终延伸遍及大 肠。CD是透壁性炎症，最常累及末端小肠和结肠。炎症可导致各种 溃疡，严重者可引起透壁疤痕形成和慢性炎症。传染性和失调的免 疫功能都可促成发病。IBD的疗法包括皮质激素、免疫抑制剂(硫唑 噤呤、巯噤呤和甲氨蝶呤)和氨基水杨酸盐(5-ASA)。这些方法通过模 拟皮质激素抑制免疫系统，或者作用机制未明。口服皮质激素伴随 严重不良反应，免疫抑制剂和氨基水杨酸盐只能中度有效。虽然 Infliximab (嵌合型单克隆抗肝瘤坏死因子抗体)对CD有效，但其使 用伴随抗体出现，降低其功效。目前没有治疗可针对与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种调节肠上皮功能的方法，所述方法包括调节ＰＫ１受体活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-3-24 60/665,002;US 2005-10-28 60/731,4211. 一种调节肠上皮功能的方法，所述方法包括调节PK1受体活性。2. 权利要求l的方法，其中所述肠上皮功能是粘膜离子分泌。3. 权利要求l的方法，其中所述粘膜离子分泌是Cl-离子转运。4. 权利要求1的方法，其中所述肠上皮功能是液体转运。5. 权利要求1的方法，其中通过抑制所述PK1受体抑制所述肠 上皮功能。6. 权利要求1的方法，其中通过激活所述PK1受体激活所述肠 上皮功能。7. —种鉴定PK1受体调节剂的方法，所述方法包括使含PK1受 体的标本与一种或多种候选化合物接触，鉴定调节所述PK1受体活 性的化合物。8. 权利要求7的方法，其中所述标本是肠粘膜标本。9. 权利要求7的方法，其中测定所述化合物调节PK1受体信号 传导的能力。10. 权利要求9的方法，其中通过监测短路电流(Isc)测定PK1 受体信号传导。11. 权利要求9的方法，其中通过监测Cl-离子转运测定PK1受 体信号传导。12. —种鉴定调节PK1受体活性的化合物的方法，所述方法包 括以下步骤a) 将待测化合物緩沖液应用于回肠粘膜；b) 测定PKl受体的活性；c) 重复步骤a)和b)，但省略緩冲液中的待测化合物；和d) 将步骤b)与步骤c)得到的结果相比。13. 权利要求12的方法，其中通过测定cr离子转运确定所述活性。14. 权利要求12的方法，其中通过测定短路电流(Isc)确定所述活性。15. —种鉴定降低PK1受体活性的化合物的方法，所述方法包 括以下步骤a) 将待测化合物緩沖液应用于回肠粘膜；b) 将PKl或其功能同等物进行细胞培养；c) 测定PKl受体的活性；d) 重复步骤a)、 b)和c),但省略緩冲液中的待测化合物；和e) 将步骤c)与步骤d)得到的结果相比。16. —种PK1受体活性的功能测定法，所述功能测定法包括测 定短路电流(Isc)的步骤。17. —种PK1受体活性的功能测定法，所述功能测定法包括测定cr离子转运的步骤。18. —种减轻和/或治疗有需要的哺乳动物肠道炎症的方法，所 述方法包括给予哺乳动物PK1拮抗剂，其中肠道炎症被减轻。19. 一种减轻和/或治疗有需要的哺乳动物肠道炎症的方法，所 述方法包括给予哺乳动物PK1拮抗剂，其中肠道炎症被减轻，其中 拮抗剂是式(I)化合物及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合 物和药学上可接受的盐式(I)其中:<formula>formula see original document page 3</formula>A,是氢、芳基、杂芳基、&.8环烷基或杂环基，前提是A,不同于哌啶-4-基、N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基或N-曱基-哌啶J-基；其中 不同于氢的A,的取代基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C,—6 烷基、羟基(C,—6)烷基、q—6烷氧基、卤素、硝基、卤代C,—6烷基、卤 代Cw烷氧基、C,.e烷硫基、Cw烷氧基羰基、氨基、CV6烷基氨基、 二(C,—6烷基)氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C,—6烷基氨基羰基、二(C^6 烷基)氨基羰基、C^烷氧基羰基氨基、C^烷基羰基、C6烷硫基羰 基、曱酰基、C^烷基磺酰基、C卜6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C,.6 烷基氨基磺酰基和二(C6烷基)氨基磺酰基；L,是-(CH2),-或-CH2CH2X(CH2)。任选被1-3个独立选自下列的 取代基取代C^烷基、C^链烯基、C2—6炔基和卣素；前提是当A, 是氢时，r大于或等于4;r是整数l-5;s是整数l-3;X是O或S;D是-P-八2;八2是氢、苯基、不同于未被取代的吡啶-2-基的杂芳基或者C3.8 环烷基；其中苯基任选在间位或对位、不同于氢和苯基的八2的取代 基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C6烷基、C卜6烷氧基、 卤素、卤代C^烷基、卤代C,—6烷氧基、芳基(CV6)烷氧基、苯基、C6烷硫基、Cb6烷氧基羰基、氨基、C,—6烷基氨基、二(C6烷基)氨基、 氰基、羟基、硝基、C6烷基羰基、Cw烷硫基羰基、氨基羰基、C6烷基氨基羰基、二(Cw烷基)氨基羰基、Cw烷基羰基氨基和非稠合的 C3.6环烷氧基；前提是至多两个A2上的取...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR马布斯，JM帕尔默，SM普罗蒂，PJ霍恩比，PR瓦德，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]