肝细胞靶向注射用苦参素纳米制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，特别是用于治疗乙型肝炎、重型肝炎和重度黄疸型肝炎的肝细胞靶向注射用苦参素纳米粉针剂及其制备方法。本发明专利技术注射用苦参素纳米粉针剂，由苦参素，硬脂酸，注射用卵磷脂，甘草次酸，表面活性剂，冻干辅料组成。经溶解，加热，形成有机相，并在加热状态下搅拌蒸发溶剂，形成胶体溶液。再经搅拌，过滤，形成均匀纳米级分散体，加入冻干辅料，混匀超声，冻干保存。通过制剂学手段，减缓药物的释放，延长苦参素在体内的停留时间，并使药物趋向并集中于肝脏，提高疗效。本发明专利技术制备简单，具有缓释作用，而且可增加药物在体内滞留时间，具有较好的趋肝作用，疗效显著。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，特别是用于治疗乙型肝炎、重型肝炎和重度黄 疸型肝炎的肝细胞靶向注射用苦参素纳米粉针剂及其制备方法。
技术介绍
苦参素是中药苦参、山豆根和苦豆子的主要有效成分，研究证实治疗慢性 乙型肝炎效果显著，具有直接抑制乙型肝炎病毒复制的作用，能有效抑制肝细 胞异常凋亡，同时阻断和减轻肝纤维化程度，并对重型肝炎及重度黄疸型肝炎 有一定疗效。主要指标优于或等同于a干扰素，但价格比干扰素低得多。苦参素现有剂型主要有注射剂(粉针、水针以及输液)和口服制剂(片、 胶囊、软胶囊)。苦参素注射剂存在着半衰期短和在靶器官(肝脏)分布量少的 问题药物进入体内后消除迅速，健康人的T1/2P仅为130.4min;原型药物及 其代谢物主要分布于肾脏，进入肝脏的量非常小。为了保证疗效，临床上给药 剂量较高，这样会增加药物的不良反应。口服制剂使用方便，但约86.8%的苦参 素会在肠道菌群作用下，代谢为疗效相对较低、副作用较大的苦参碱，使治疗 效果下降。纳米制剂由于主要被网状内皮系统摄取，并迅速进入肝实质细胞， 使药物高选择性地分布于肝脏，、从而降低毒副作用和提高疗效，是实现肝脏靶 向的有效手段。同时还兼具缓释作用，因而是实现苦参素对肝脏靶向治疗和减 缓释放、延长半衰期的最佳选择之一。此外，类脂材料还具有保护肝细胞和免 疫佐剂活性的作用。这样从靶向给药、免疫调节和保护肝细胞三方面三管齐下， 不仅可以提高疗效，还可以减少给药剂量，降低毒副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有肝细胞耙向作用的注射用苦参素纳米粉针。 与非纳米制剂(如水溶液)相比，应能减缓药物的释放，延长药物体内停留时 间，并使药物趋向并集中于肝脏，提高疗效。本专利技术注射用苦参素纳米粉针剂，由苦参素1份，硬脂酸0.2 2份，注射 用卵磷脂1 4份，甘草次酸0 2份，表面活性剂0 2份，冻干辅料2 6份组成。制备方法为苦参素、注射用卵磷脂、硬脂酸，溶于有机溶剂，加热， 形成有机相。将油相在搅拌下缓慢滴入至水相中，并在加热状态下搅拌蒸发溶 剂，形成胶体溶液。该胶体溶液在冰浴下用冰水分散并搅拌，用微孔滤膜过滤， 形成均匀纳米级分散体。加入冻干辅料，混匀超声，冻干保存即得。肝细胞靶向注射用苦参素纳米制剂的制备方法的水分散液粒径为50 450nm，苦参素包封率为20 85%。为解决上述问题，提供如下技术方案。肝细胞靶向注射用苦参素纳米粉针剂，包括苦参素1份，硬脂酸0. 2 2份， 注射用卵磷脂1 4份，甘草次酸0 2份，表面活性剂0 2份，冻干辅料2 6 份组成。其中表面活性剂选择泊洛沙姆或吐温80、 PEG1000 6000。冻干辅料选 择甘露醇，和/或右旋糖酐、乳糖，较好的选择为苦参素l份，硬脂酸0.4 1.2 份，注射用卵磷脂2.8 3.6份，甘露醇3 5份。冻干辅料选择甘露醇，和/或右旋糖酐、乳糖；表面活性剂选择泊洛沙姆或 吐温80、 PEG1000 6000。肝细胞靶向注射用苦参素纳米制剂的制备方法为苦参素、注射用卵磷脂、 硬脂酸，溶于有机溶剂，加热，形成有机相。将油相在搅拌下缓慢滴入至水相 中，并在加热状态下搅拌蒸发溶剂，形成胶体溶液。该胶体溶液在冰浴下用冰 水分散并搅拌，用微孔滤膜过滤，形成均匀纳米级分散体。加入冻干辅料，混 匀超声，冻干保存即得。较好的制备方法中，有机溶剂采用乙醇，有机相与水相分别加热至50 60 °C，搅拌速度为800 1400rpm， 50 6(TC保温搅拌浓縮，形成的胶体溶液分散 于0 4。C的水中，并在冰浴下搅拌分散。用0. 22um的微孔滤膜过滤，加入甘露 醇作为冻干骨架，并冻干保存即得。本专利技术的制备方法，具体步骤如下(1) 苦参素、注射用卵磷脂、硬脂酸，溶于有机溶剂，加热，形成油相。(2) 将表面活性剂，甘草次酸溶于热水，形成水相。(3) 将步骤1所得油相在搅拌下缓慢滴入至步骤2所得水相中，并在加热状态下搅拌蒸发溶剂，形成胶体溶液。(4) 将步骤3所得胶体溶液在冰浴下用冰水分散并搅拌，用微孔滤膜过滤， 形成均匀纳米级分散体。(5) 将冻干辅料加入至步骤4所得分散体，混匀超声，冻干保存即得。 肝细胞靶向注射用苦参素纳米制剂的制备方法水分散液的粒径为50 450nm，苦参素包封率为20 85%。本专利技术肝细胞靶向注射用苦参素纳米制剂，与非纳米制剂(如水溶液)相 比，药物释放减缓，制得的制剂具有肝细胞趋向性。本专利技术通过制剂学手段，减缓药物的释放，延长苦参素在体内的停留时间， 并使药物趋向并集中于肝脏，提高疗效，并制备简单，不仅具有缓释作用，而 且可增加药物在体内滞留时间，具有较好的趋肝作用，发挥更好的疗效。附图说明图1为本专利技术制备流程示意2为本专利技术电镜3为本专利技术粒径分布4为本专利技术药物释放曲线图5为本专利技术大鼠尾静脉注射100mg/ml后的药-时曲线图具体实施方式实施例1A. 苦参素lgB. 卵磷脂3.6gC. 硬脂酸0.4gD. 甘露醇4g 搅拌速度1000rpm 搅拌温度60 °C 滴入速度0. lml/min 分散液温度0 4°C称取苦参素、卵磷脂、硬脂酸，加乙醇10ml，加热溶解，搅拌下缓慢滴入至 加热保温的水中，搅拌蒸发溶剂，形成胶体溶液，用冰水分散，形成SLN悬液， 0.22p微孔滤膜过滤，加甘露醇混匀，定容至100ml，超声，冻干后保存。获得的苦参素纳米冻干粉针加水分散后，粒径分布范围为104士34nm，表面 电位-32.6mV，包封率为81%。采用透析法进行体外释放研究，释放时间长达12 小时，8小时时释放约80%。大鼠尾静脉给药100mg/kg后，体内过程符合二室开放模型，与水溶液相比， 苦参素在体内吸收和消除减慢，生物利用度增加；药物自中央室的消除明显减缓，药物向组织分布的量增加；体内清除速率显著降低，药物在体内循环时间 延长(见表l)。表1大鼠尾静脉注射苦参素水溶液和苦参素-SLN的药动学参数<table>table see original document page 6</column></row><table>小鼠尾静脉给药100mg/kg后，与水溶液相比，药物在肝和血中的分布有明 显提高。肝脏的趋向性增强，肝脏的相对靶向指数为360%，对心、脾、肺、肾、 血的相对耙向指数降低，表明减少了药物在其他器官的分布(见表2)。表2小鼠尾静脉注射苦参素水溶液和苦参素SLN后组织中的药物分布<table>table see original document page 6</column></row><table>以上结果可见，实施例l制备的苦参素纳米粉针具缓释作用，可增加药物在体内时间，具较好的趋肝作用。实施例2 (2-18号)肝细胞靶向注射用苦参素纳米制剂的制备方法(见表3)。<table>table see original document page 7</column></row><table> 具体步骤如下称取苦参素、卵磷脂、硬脂酸，加乙醇10ml，加热溶解，搅拌下缓慢滴入至 加热保温的水中，搅拌蒸发溶剂，形成胶体溶液，用冰水分散，形成SLN悬液， 0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肝细胞靶向注射用苦参素纳米制剂，它由苦参素１份，硬脂酸０．２～２份，注射用卵磷脂１～４份，甘草次酸０～２份，冻干辅料２～５份，表面活性剂０～２份组成，。

【技术特征摘要】
1. 一种肝细胞靶向注射用苦参素纳米制剂，它由苦参素1份，硬脂酸0.2～2份，注射用卵磷脂1～4份，甘草次酸0～2份，冻干辅料2～5份，表面活性剂0～2份组成，2、 根据权利要求1所述的苦参素纳米粉针制剂，其特征在于冻干辅料选择 甘露醇，和/或右旋糖酐、乳糖。3、 根据权利要求1所述的苦参素纳米粉针制剂，其特征在于表面活性剂选 择泊洛沙姆或吐温80、 PEG1000 6000。4、 根据权利1所述的苦参素纳米制剂的制备方法，其特征包括以下步骤(1) 苦参素、注射用卵磷脂、硬脂酸，溶于有机溶剂，加热，形成油相。(2) 将表...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙洁胤，周芝芳，刘放，郑晓亮，
申请(专利权)人：浙江省医学科学院，
类型：发明
国别省市：86[]