改进的候选药物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及可在药学上用于例如治疗淀粉样变性病、纯度增加且副产物的潜在毒性降低的磺酸酯衍生的化合物，例如３－氨基－１－丙磺酸和１，３－丙二磺酸二钠盐的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求以下申请的优先权2003年6月23日提交的美国临时专利申请号60/482,058，由代理人登记号(Attorney Docket No.)NBI-156-1确认；2003年10月17日提交的美国临时专利申请号60/512,135，由代理人登记号NBI-156-2确认，两个申请题目均为制备用于治疗淀粉样变性的化合物的合成过程。2004年6月18日提交的美国申请10/XXX,XXX，由代理人登记号NBI-156确认，申请题目为，2003年6月23日提交的美国临时专利申请号60/480,906，由代理人登记号NBI-162-1确认；2003年10月17日提交的美国临时专利申请号60/512,047，由代理人登记号NBI-162-2确认；和2004年6月18日提交的美国申请10/XXX,XXX，由代理人登记号NBI-162A确认，申请题目均为治疗与淀粉样蛋白-相关疾病的方法和组合物。本申请涉及于2003年6月23日提交的美国临时专利申请号60/480,984，由代理人登记号NBI-152-1确认；2003年10月17日提交的美国临时专利申请号60/512,116，由代理人登记号NBI-152-2确认，两个申请题目均为抑制淀粉样蛋白的化合物的药物制剂，和2004年6月18日提交的美国申请10/XXX,XXX，由代理人登记号NBI-152确认，申请题目为抑制淀粉样蛋白的化合物的药物制剂。本申请涉及于2002年12月24日提交的美国临时专利申请号60/436,379，由代理人登记号NBI-154-1确认，申请题目为阿尔茨海默氏病治疗的联合疗法；2003年6月23日提交的美国临时专利申请60/482,214，由代理人登记号NBI-154-2确认；2003年10月24日提交的美国专利技术专利申请号10/746,138，由代理人登记号NBI-154确认；和国际专利申请号PCT/CA2003/002011，由NBI-154PC确认，申请题目为治疗与β-淀粉样蛋白相关疾病的治疗性制剂。本申请还涉及2003年6月23日提交的美国临时专利申请号60/480,918，由代理人登记号NBI-149-1确认；2003年10月17日提交的美国临时申请号60/512,017，由代理人登记号NBI-149-2确认；以及2004年6月18日提交的美国专利申请号10/XXX,XXX，由代理人登记号NBI-149确认，申请题目为蛋白质聚集紊乱的治疗方法。本申请还涉及2004年6月18日提交的美国申请10/XXX,XXX，由代理人登记号NBI-162B确认，申请题目为制备治疗与淀粉样蛋白-相关疾病的方法和组合物；和也于2003年6月23日提交的美国临时专利申请号60/480,928，由代理人登记号NBI-163-1确认；2003年10月17日提交的美国临时专利申请号60/512,018，由代理人登记号NBI-163-2确认；和2004年6月18日提交的美国申请10/XXX,XXX，由代理人登记号NBI-163确认，所有申请题目均为用于治疗与淀粉样蛋白-和癫痫发生-相关疾病的方法与组合物。本申请还涉及题为治疗淀粉样变性的方法的美国专利申请号08/463,548，现今为美国专利No.5,972,328，由代理人登记号NCI-003CP4确认。上述各专利申请和专利的全部内容均以其整体内容结合到本专利技术中作为参考，所述整体内容包括但不限定于其说明书、权利要求书和摘要，以及其任何图示、表或附图。本专利技术的背景化合物，1，3-丙二磺酸二钠盐，是一个自二十世纪三十年代以来的文献(例如参见G.C.H.Stone，J.Am.Chem.Soc.，58，488(1936))中已知的化合物。1，3-丙二磺酸二钠盐的合成基于1，3-二溴代丙烷与亚硫酸钠在水性介质中的反应，如以下流程所示 然而，已知的合成策略存在着许多明显的问题，使得这种制备1，3-丙二磺酸二钠盐的方法不是最佳的，例如不能高效率地大规模制备药学上可接受的组合物。例如，最初的合成(由Stone记载)涉及一个使用铅、钡和银的盐以除去无机物质，随后反复沉淀的后处理步骤，得到的收率非常低。具体地讲，存在认为对动物(如人)有毒性的副产物(如烷化剂)的生成的可能。除原料和反应产物外，存在几种相关的可能的有机副产物以及其它无机化合物(硫酸盐和亚硫酸盐)。下列流程概述了反应混合物中所有可能的化合物。 另一个存在的方法学的问题涉及产物的纯化需要大量的乙醇。该反应生成1摩尔1，3-丙二磺酸二钠盐，而相应生成2摩尔当量NaBr，从而建立一个不利的产物质量平衡，即产生明显的废物。为了除去大量的溴化钠，使用乙醇来沉淀产物，而将溴化钠留在上清液中。使用大体积的乙醇有两个直接的影响。首先是溶剂的成本，其次是产量的降低(受限于反应容器的容量)，其反过来增加了整个过程的成本。此外，由于在纯化中使用了大体积的乙醇，每批次规模相对较小。因此降低了产物的产量，从而增大了终产物的实际成本。另外，3-氨基-1-丙磺酸的已知的合成基于在水溶液中3-氯-1-丙胺(3-CPA)盐酸盐与亚硫酸钠的反应。 该反应生成1摩尔产物，而相应地生成2摩尔当量NaCl，从而建立一个不利的产物质量平衡，即产生明显的废物。另外，在该制备过程中，需要用浓HCl沉淀氯化钠，接着用乙醇将产物从水溶液中沉淀出来。此外，存在认为对动物(如人)有毒性的副产物(如烷化剂)的生成的可能。例如，原料，3-CPA，可能持续存在于目标产物中；即使其水平较低，在给予药物组合物中的所述化合物时，也可能引起关注。应用于淀粉样变性最近已发现诸如3-氨基-1-丙磺酸和1，3-丙二磺酸二钠盐的化合物可用于治疗淀粉样变性。淀粉样变性指特征为出现淀粉样蛋白纤维的一种病理性疾病。淀粉样变性是一种泛指一组不同疾病但该组各种不同疾病中均可观察到特殊的蛋白质沉积(细胞内或细胞外)的通用术语。虽然它们的出现变化多样，但所有的淀粉样蛋白沉积具有共同的形态学特性，能被特殊染料的染色(如刚果红)，并在染色后在偏振光中具有特征性的红-绿双折射现象。它们还享有共同的超微结构特征和共同的X-射线衍射及红外光谱。淀粉样蛋白相关疾病或者可局限于一个器官或波及多个器官。第一种情况被称之为“局部性淀粉样变性”，而第二种情况被称之为“全身性淀粉样变性”。某些淀粉样蛋白病是自发的，但大多数的这些疾病是以先前已存在的疾病的并发症出现。例如，原发性淀粉样变性(AL淀粉样蛋白疾病)可能没有显现任何其它的病理学症状，或者可能伴随有血浆细胞恶液质或多重骨髓瘤。继发性淀粉样变性通常看起来与慢性感染(如肺结核)或慢性炎症(如风湿性关节炎)有关。在其它类型的家族性淀粉样变性中也可以看到一种家族形式的继发性淀粉样变性，例如，家族性地中海发热(FMF)。这种家族性类型的淀粉样变性是遗传性得到的，只在特殊人群中发现。在两种原发性和继发性的淀粉样变性中，均在数个器官中发现沉积，因此认定为全身性淀粉样蛋白疾病。“局部性淀粉样变性”是那些趋于涉及单器官系统的疾病。不同的淀粉样变性特征也在于在沉积中出现的蛋白质的类型。例如，神经变性疾病，如瘙痒病、牛海绵状组织脑病、克雅氏病等，特征在于在中枢神经系统中出现和聚集朊病毒蛋白质(称之为AScr或Pr本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种大规模制备磺酸酯衍生的化合物的方法，该方法包括：用亲核试剂打开磺内酯环，如此大规模地制备磺酸酯衍生的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：X孔，D米涅奥尔特，X吴，
申请(专利权)人：贝卢斯健康国际有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]