本发明专利技术描述了治疗或预防淀粉样相关疾病用的方法、化合物、药物组合物以及药盒。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及本专利技术化合物的盐形式以及酸/碱形式。例如，本专利技术不仅涉及本文中以盐形式表示的化合物的特定盐形式，而且本专利技术也包括其它可药用的盐，以及所述化合物的酸和/或碱形式。本专利技术也涉及本文所示化合物的盐形式。 本专利技术化合物也见下表2所示。 表2 应当指出，在上表以及本申请中，当所示原子没有氢，而形成稳定化合物又需要或者是化学上必需氢的情况下，则应推定氢是化合物的一部分。 在一个实施方案中，本专利技术不涉及WO 00/64420和WO 96/28187中描述的化合物。在这一实施方案中，本专利技术不涉及使用WO 00/64420和WO 96/28187中描述的化合物治疗这些文献所述疾病或症状的方法。在进一步的实施方案中，本专利技术涉及使用WO 00/64420和WO96/28187中所述化合物的方法，它用于本申请所述的方法，这些方法在WO 00/64420和WO 96/28187中没有记载。WO 00/64420和WO 96/28187的全部内容在此引入用作参考。 在另一个实施方案中，本专利技术涉及使用表2A化合物的本专利技术方法以及包含表2A化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，本专利技术的化合物不包括表2A的化合物。 表2A 应当理解，此处所述的或“相关申请”部分的申请中描述的任何化合物的应用都落在本专利技术的范围之内，并且被本专利技术所包括，并且，至少出于这些目的每件申请的内容都明确地引入本文，而且出于其他目的也都进一步明确地引入本文。 患者和患者群体 术语“患者”包括其中可以发生淀粉样变性或容易感染淀粉样疾病的，例如阿尔茨海默氏病、唐氏综合症、轻度认知损伤、透析相关性(β2M)淀粉样变性、继发性(AA)淀粉样变性、原发性(AL)淀粉样变性、遗传性淀粉样变性、糖尿病等等的活生物体。患者的实例包括人、鸡、鸭、北京鸭、鹅、猴子、鹿、牛、兔子、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。如本文进一步所述，可以使用已知的方法，以能有效地抑制患者中淀粉样蛋白沉积或淀粉样蛋白有毒的毒性的剂量和治疗时间周期对受治疗的患者给药本专利技术的组合物。达到治疗效果所需的治疗化合物的有效量随多种因素而变化，例如患者治疗部位已经沉积的淀粉样蛋白的量、患者的年龄、性别、和体重、以及治疗化合物调节患者体中淀粉样蛋白聚集的能力。可以调整给药方案以获得最佳治疗反应。例如，可以每日给药多个分剂量，或者根据治疗情况的急迫程度按比例地减少剂量。 在本专利技术的某些具体方案中，患者需要通过本专利技术的方法进行治疗，并且基于该需要选择治疗方法。需要治疗的患者是本领域公知的，并且包括以下患者已经被证明患有与淀粉样蛋白沉积或淀粉样变性有关的疾病或病症的患者、具有这种疾病或病症的症状的患者，或者处于这种疾病或病症的危险之中的患者，以及基于诊断学(例如内科诊断学)预期能够通过治疗(例如治愈、痊愈、预防、减轻、缓解、改变、弥补、改善、改进或影响该疾病或病症、以及该疾病或病症的症状、或疾病或病症的危险)而受益的患者。 在本专利技术的示例方案中，患者指人。例如，患者可以是超过30岁的人、超过40岁的人、超过50岁的人、超过60岁的人、超过70岁的人、超过80岁的人、超过85岁的人、超过90岁的人、超过95岁的人。患者可以是女性，包括绝经后妇女，这种妇女可能正在接受(雌激素)替代疗法。患者也可以是男性。在另一个实施方案中，患者小于40岁。 患者可以是处于阿尔茨海默氏病危险中的人，例如年龄超过40岁的人，或具有阿尔茨海默氏病倾向的人。科学文献中确定的或提出的阿尔茨海默氏病素因性因素尤其包括使患者易患阿尔茨海默氏病的基因型(genotype)；使患者易患阿尔茨海默氏病的环境因素；使患者易患阿尔茨海默氏病的病毒与细菌因子引起的过去感染史；以及使患者易患阿尔茨海默氏病的血管因子。患者也可以具有一种或多种能引起心血管病(例如冠状动脉粥样硬化、心绞痛、和心肌梗塞)或脑血管病(例如颅内或颅外动脉的粥样硬化、中风、晕厥、和短暂性缺血发作)的危险病因，例如血胆甾醇过多，高血压，糖尿病，吸烟，家族性或以前的冠状动脉病、脑血管病和心血管病病史。血胆甾醇过多通常定义为血清总胆固醇浓度大于约5.2mmol/L(大约200mg/dL)。 据信有数种基因型能够使患者易患阿尔茨海默氏病。这些包括诸如与家族性阿尔茨海默氏病有关的早老蛋白-1、早老蛋白-2、和淀粉样蛋白前体(APP)错义突变的基因型，以及α-2-巨球蛋白和LPR-1基因型，它们被认为能增加获得性散发性(延期发作)阿尔茨海默氏病的危险性。E.van Uden等，J.Neurosci.22(21)，9298-304(2002)；J.J.Goto等，J.Mol.Neurosci.19(1-2)，37-41(2002)。形成阿尔茨海默氏病的另一遗传危险因子是ApoE的变体，ApoE是编码载脂蛋白E的基因(特别是apoE4基因型)，后者是低密度脂蛋白颗粒的组分。WJStrittmatter等，Annu.Rev.Neurosci.19，53-77(1996)。各种ApoE等位基因改变形成阿尔茨海默氏病可能性的分子机制是未知的，但ApoE在胆固醇代谢中的作用与关联胆固醇代谢和阿尔茨海默氏病一些不断增加的证据一致。例如，近来发现，长期使用降胆固醇药物如他汀类的同时，阿尔茨海默氏病的发生率降低，并且已经证明降胆固醇药能减少APP转基因小鼠的病变。这些及其他研究表明，胆固醇可能会影响APP进程。已经证明ApoE4能改变(脑内外)Aβ运转(trafficking)，并且促进Aβ在脑中的保留。也已经证明，ApoE4能促进APP加工形成Aβ。尽管流行病学证据尚不明确，但环境因素已被认为能使患者易患阿尔茨海默氏病，包括与铝接触。另外，某些病毒或细菌因子的早期感染可能会使患者易患阿尔茨海默氏病，这些因子包括单纯性疱疹病毒和肺炎衣原体。最后，引起阿尔茨海默氏病的其他素因性因素可包括心血管或脑血管病方面的危险因素，包括吸烟、高血压和糖尿病。“具有阿尔茨海默氏病危险性”也包括上面未列出的或尚未确定的其他素因性因素，并且包括头损伤、药疗法、饮食、或生活方式引起的高阿尔茨海默氏病危险性。 本专利技术的方法可以用于一种或多种以下用途预防阿尔茨海默氏病，治疗阿尔茨海默氏病，或缓解阿尔茨海默氏病的症状，或调节淀粉样蛋白β(Aβ)肽的产物或水平。在一个实施方案中，人携带一个或多个编码β-淀粉样蛋白前体蛋白、早老蛋白-1或早老蛋白-2的基因的突变。在另一个实施方案中，人携带载脂蛋白 4基因。在另一个实施方案中，人本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅴ化合物及其可药用的盐、酯、或前药： Ｒ↑［１４］－（ａａ）↓［ｍ］－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊－Ａ－Ｒ↑［１１］ （Ⅴ） 其中： Ａ是氮或氧； Ｒ↑［１１］是氢、成盐阳离子、成酯基团、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－Ｑ，或当Ａ为氮时，Ａ和Ｒ↑［１１］一起可为天然或非天然氨基酸残基或其盐或酯，其中Ａ和Ｒ↑［１１］一起不为亮氨酸残基； Ｑ是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基； ｘ是０、１、２、３或４； ｎ是０、１、２、３、４、５、６、７、８、９或１０； ａａ是天然或非天然氨基酸残基； ｍ是１、２或３； Ｒ↑［１４］是氢或保护基； Ｒ↑［１５］是氢，烷基或芳基； 其中当Ａ为氧，Ｒ↑［１１］是氢或成盐阳离子，ｎ为２，ｍ为１，且Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］均为氢时，ａａ不是苯丙氨酸，且 其中当Ａ为氧，Ｒ↑［１１］是氢或成盐阳离子，ｎ为２、３或４，ｍ为２，且Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］均为氢时，ａａ不是Ｄ－苯丙氨酸。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：X孔，D米涅奥尔特，I瓦拉德，X吴，F热尔韦，
申请(专利权)人：贝卢斯健康国际有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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