本发明专利技术描述了治疗或预防淀粉样相关疾病用的方法、化合物、药物组合物以及药盒。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求享有以下专利申请的优先权2004年6月18日提交的申请号为10/＿＿,＿＿的美国专利申请(Attorney Docket案卷号NBI-162A)，2004年6月18日提交的申请号为10/＿＿,＿＿的美国专利申请(Attorney Docket案卷号NBI-162B)，2003年10月17日提交的申请号为60/512,047的美国专利临时申请，以及2003年6月23日提交的申请号为60/480,906的美国专利临时申请，所有这些申请的名称均为“治疗淀粉样相关疾病用的方法与组合物”。本申请也涉及于2003年10月17日提交的申请号为60/512,017的美国专利临时申请，2003年6月23日提交的申请号为60/480,918的美国专利临时申请，以及2004年6月18日提交的申请号为10/＿＿.的美国专利申请(Attorney Docket案卷号NBI-419)。所有这些申请的名称均为“治疗蛋白质凝聚紊乱的方法”。本申请涉及于2003年10月17日提交的申请号为60/512,116的美国专利临时申请，2003年6月23日提交的申请号为60/480,984的美国专利申请，以及2004年6月18日提交的申请号10/＿＿,＿＿的美国专利申请(Attorney Docket案卷号NBI-152)。这些申请的名称均为“淀粉样蛋白抑制化合物的药物制剂”。本申请涉及于2002年12月24日提交的申请号为60/436,379的美国专利临时申请，2003年6月23日提交的申请号为60/482,214的美国专利临时申请(上述两申请的名称为“用于治疗阿耳茨海默氏病的联合疗法”)，2003年12月24日提交的申请号为10/746,138的美国专利临时申请，2004年6月18日提交的申请号为PCT/CA2003/002011的国际专利申请，以及2004年6月18日提交的申请号为10/＿＿,＿＿的美国专利申请(案卷号NBI-154CP)(上述申请全部题为“治疗β-淀粉样蛋白相关疾病用的治疗剂”)。本申请涉及于2003年10月17日提交的申请号为60/512,135的美国专利临时申请，2003年6月23日提交的申请号为60/482,058的美国临时专利申请(这两件申请的名称均为“用于制备治疗淀粉样变性的化合物的合成方法”)，以及2004年6月18日提交的名称为“改进的候选药物及其制备方法”的美国专利申请案第10/＿＿,＿＿号(Attorney Docket案卷号NBI-156)。本申请涉及2003年10月17日提交的申请号为60/512,018的美国专利临时申请和2003年6月23日提交的申请号为60/480,928的美国专利临时申请，以及2004年6月18日提交的美国申请10/＿＿,(Attorney Docket案卷号NBI-163)(上述申请的名称均为“用于治疗淀粉样和癫痫相关的疾病的方法与组合物”)。本申请还涉及治疗淀粉样变性的方法(美国专利申请案08/463,548号，现为美国专利U.S5,972,328)。上述每件专利申请的全部内容，包括但不限于其说明书、权利要求书、摘要以及附图、表格和图案，在此都明确地引入本文用作参考。
技术介绍
淀粉样变性是指以出现淀粉样原纤维为特征的病理症状。淀粉样蛋白是通用术语，是指见于多种不同疾病中的一组不同的但特定的蛋白质沉积物(细胞内或细胞外)。尽管它们的存在形式多变，但是所有的淀粉样沉积物都具有共同的形态学特性，可被特定的染料(例如刚果红)染色，染色后在偏振光中呈现特征性的红绿色双折射现象。它们也具有共同的超微结构特征和共同的X-射线衍射和红外光谱。淀粉样相关疾病既可局限于一种器官，也可以散布到数种器官。前一种情况称为“局部性淀粉样变性”，而后者称为“系统性淀粉样变性”。一些淀粉样病可以是原发性的，但大多数这类病都是作为早期存在的疾病的并发症出现的。例如，原发性淀粉样变性(AL淀粉样蛋白)可以在无任何其它病症的情况下发生或者可以跟随浆细胞恶液质或多发性骨髓瘤而发生。继发性淀粉样变性通常见于慢性感染(如肺结核)或慢性炎症(如类风湿性关节炎)之后。家族性形式的继发性淀粉样变性也可见于其它类型的家族性淀粉样变性，例如家族性地中海热(FMF)。这种家族性淀粉样变性在遗传学上是可遗传的，并且发生于特定的人群。在原发性和继发性这两类淀粉样变性中，在数种器官中发生沉积，因此被认为是系统性淀粉样病。“局部性淀粉样变性”是指那些只累及单个器官系统的淀粉样变性。不同的淀粉样蛋白也是以沉积物中存在的蛋白类型来表征的。例如，神经变性疾病譬如瘁病、牛海绵状脑病炎、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob病)等疾病的特征是中枢神经系统中出现和蓄积有抗蛋白酶型朊病毒蛋白(称为AScr或PrP-27)。同样，阿耳茨海默氏病(另一种神经变性疾病)的特征为神经炎斑和神经原纤维缠结。在这种情况下，软组织和血管中的淀粉样斑是由原纤维Aβ淀粉样蛋白沉积而形成的。其它疾病例如成人发作型糖尿病(II型糖尿病)是以淀粉质在胰腺中的局部蓄积为特征的。一旦形成这些淀粉样蛋白，则目前还没有已知的、广泛认可的疗法或治疗物可以在原位明显消溶淀粉样沉积物，防止进一步的淀粉样沉积或防止淀粉样沉积的发生。每种淀粉样形成蛋白都具有发生构象转变和组构成多个β-片层和形成可在细胞外或细胞内沉积的不溶性原纤维的能力。虽然每种淀粉样形成蛋白的氨基酸序列是不同的，但它们都具有形成原纤维和与其他元件如蛋白多糖、淀粉样P物质和补体组分结合的共同性质。此外，每种淀粉样形成蛋白的氨基酸序列尽管不同，但是它们表现出一些相似性，例如具有能与蛋白聚糖上的粘多糖(GAG)结合的区域(称为GAG结合位点)，以及其他可以促进β-片层的区域。蛋白聚糖是具有各种大小和结构的大分子，分布在身体的几乎所有部位。它们可见于细胞内小室内、细胞表面上，以及作为细胞外基质的一部分。所有蛋白聚糖的基本结构都是由核心蛋白和至少一条(通常为多条)连接在核心蛋白上的多糖链(GAGs)组成。已经发现很多不同的GAGs，包括硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素和透明质酸糖胺多糖。在特定情况下，淀粉样原纤维一旦沉积，则可能对周围细胞产生毒性。例如，已经证明形成老年斑的Aβ原纤维与阿耳茨海默氏病患者中的死亡神经元细胞、营养不良的轴突、星形细胞增多和微神经胶质过多症有关。体外试验显示，寡聚(可溶的)以及纤维状的Aβ肽能够引发小神经胶质细胞(脑聚噬细胞)的活化过程，这样就可以解释阿耳茨海默氏病患者脑中发现存在微神经胶质过多症和脑炎症的原因。寡聚和纤维状Aβ肽也可以在体外诱导神经元细胞死亡。参见，例如，MPLambert等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，6448-53(1998)。已经证明，在可见于II型糖尿病患者的另一种淀粉样变性中，当淀粉样生成性蛋白(amyloidogenic protein)IAPP形成寡聚形式或原纤维形式时可体外诱导β胰岛细胞毒性。因此，IAPP原纤维在II型糖尿病患者胰腺中的出现会引起β胰岛细胞(Langerhans)损失和器官功能紊乱，从而导致胰岛素血症。另一类淀粉样变性与β2微球蛋白有关，并且可见于长期血液透析患者。接受长期血液透析本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用的盐、酯或前药：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］为取代或未取代的环烷基、杂环基、芳基、芳基环烷基、二环或三环基、二环或三环稠环基团，或为取代或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｒ↑［２］为氢或烷基；Ｙ是ＳＯ↓［３］↑［－］Ｘ↑［＋］；Ｘ↑［＋］是氢或阳离子基团；和Ｌ↑［１］和Ｌ↑［２］各自独立地为取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基或不存在，条件是当Ｒ↑［１］为烷基时，Ｌ↑［１］不存在；当Ｒ↑［２］为苄基，Ｌ↑［１］为亚甲基，Ｒ↑［１］为苯基，Ｌ↑［２］为－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－时，Ｙ不能是ＳＯ↓［３］↑［－］Ｘ↑［＋］；当Ｒ↑［２］为氢，Ｌ↑［２］为－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－，Ｌ↑［１］为亚甲基，Ｒ↑［１］为１，３－苯并间二氧杂环戊烯－５－基或３，４－甲氧基苄基时，Ｙ不能是ＳＯ↓［３］↑［－］Ｘ↑［＋］；以及当Ｒ↑［２］是氢，Ｌ↑［２］为－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－，Ｌ↑［１］不存在，Ｒ↑［１］为叔丁基、异丁基、戊基、正庚基、正辛基、正壬基、环己基、异丙基、异戊基、１－羟基－２－丙基、３，５－二甲基－１－金刚烷基、１－羟基－２－戊基、３－甲基丁酸、－４－甲基－戊酸甲酯或２，２－二苯基－乙基时，Ｙ不能是ＳＯ↓［３］↑［－］Ｘ↑［＋］。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：X孔，D米涅奥尔特，I瓦拉德，X吴，F热尔韦，
申请(专利权)人：贝卢斯健康国际有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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