抑制IAPP的化合物或其可药用酯或其可药用盐的制药应用制造技术

本发明专利技术提供了可用于治疗淀粉样变性的方法和组合物。本发明专利技术特别提供了用于抑制、预防或治疗例如胰岛中淀粉样蛋白沉积的方法和组合物，其中所述淀粉样蛋白沉积物是与胰岛淀粉样多肽（ＩＡＰＰ）有关的淀粉样蛋白沉积或沉积物。本发明专利技术方法包括给个体施用能抑制与ＩＡＰＰ有关的淀粉样蛋白沉积物的治疗化合物。因此，本发明专利技术组合物和方法可用于在发生这样的淀粉样蛋白沉积的病症例如糖尿病中抑制淀粉样变性。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
依据35 U.S.C.119(e)条款，本申请要求下列两件未结案的美国临时申请的优先权其中一件的申请号是60/135,545，于1999年5月24日提交；另一件的申请号是60/143,123，于1999年7月9日提交。这两件申请的全文引入本文以作参考。本申请还涉及在1999年10月26日公布的美国专利5,972,328，该专利全文引入本专利技术以作参考。
技术介绍
淀粉样变性是指特征为存在淀粉样蛋白的病症。淀粉样蛋白是一个类名，它是指一类不同但是特异的细胞内和细胞外蛋白沉积物，其与多种不同疾病有关。虽然其出现不同，但是所有淀粉样蛋白沉积物都具有共同的形态特征，包括它们可用特定染料(例如刚果红)染色，并且染色后在偏振光中具有独特的双折射外观(有时特征为“红-绿”)。它们还具有共同的超微结构特征和共同的X-射线衍射以及红外光谱。淀粉样变性在临床上可分为原发型、继发型、家族型和/或独立型。独立型淀粉样变性是趋于牵涉单一器官系统的淀粉样变性。不同的淀粉样变性还可以通过沉积物中存在的蛋白的类型来表征。例如，神经变性疾病例如瘙瘁病、牛海绵状脑炎、Creutzfeldt-Jakob疾病等的特征是在中枢神经系统中出现和积聚着耐蛋白酶形式的蛋白酶传染性因子蛋白(称为AScr或PrP-27)。类似地，阿尔茨海默氏病—另一种神经变性疾病的特征是亲刚果性(congophilic)血管病、神经炎斑块和神经原纤维缠结，所有这些都具有淀粉样蛋白的特征。在该病症中，斑块和血管淀粉样蛋白是由β蛋白形成的。其它疾病例如在青少年和成人中开始发作的糖尿病、长期血液透析的并发症和长期炎症或浆细胞恶液质的后发病的特征是淀粉样蛋白的系统积聚。在每一这些病症中，不同的淀粉样蛋白原性蛋白参与淀粉样蛋白沉积。已知胰岛淀粉样多肽(IAPP)能够形成原纤维，这样的原纤维沉积在II型糖尿病患者的胰腺中，形成沉积物。一旦这些淀粉样蛋白沉积物已形成，没有任何能在原位显著减少或清除沉积物的已知治疗或疗法。专利技术概述本专利技术提供了可用于治疗淀粉样变性的方法和组合物。本专利技术特别公开了用于抑制、预防和治疗例如胰岛中淀粉样蛋白沉积的方法和组合物，其中欲治疗的淀粉样蛋白沉积物是例如与胰岛淀粉样多肽(IAPP)有关的具有至少一些β-折叠结构的淀粉样蛋白沉积物。本专利技术方法包括给个体施用能抑制、减轻或分裂淀粉样蛋白沉积物例如与IAPP有关的淀粉样蛋白沉积物的治疗化合物。因此，本专利技术组合物和方法可用于在发生这样的淀粉样蛋白沉积的病症例如糖尿病中抑制淀粉样变性。在一个实施方案中，提供了在个体中抑制淀粉样蛋白沉积、特别是与IAPP有关的淀粉样蛋白沉积的方法，其中是给所述个体施用有效量的IAPP抑制化合物或其可药用盐，以抑制所述与IAPP有关的淀粉样蛋白沉积。这样的化合物包括下述通式化合物或其可药用酯、酸或盐 其中C是碳，N是氮，l、m、o、p和q独立地为0或1；n是0-3的整数；W是氢或者在生理pH为阴离子的基团；Y是在生理pH为阴离子的基团；R1和R2独立地为氢、烷基、在生理pH为阴离子的基团，或者R1和R2与它们所连接的氮可以一起形成未取代或取代的在杂环中有3-7个原子的杂环；R3是氢、卤素、巯基或羟基；R4、R5、和R6独立地为氢或卤素；且A是氢或C1-C6烷基。优选的治疗化合物包括3-(3-羟基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸；2-氨基-5-磷酸戊酸(2-amino-5-phosphovaleric acid)；4-苯基-1-(3’-磺基丙基)-1，2，3，6-四氢吡啶；环己基氨基磺酸；O-磷酸-L-丝氨酸；六氟戊二酸；3-氨基-2-羟基-1-丙磺酸；8-甲氧基-5-喹啉磺酸；和3-二甲基氨基-1-丙磺酸，在附附图说明图10-14中描述的化合物，和它们的可药用酯、酸或盐。在另一个实施方案中，提供了在个体中抑制淀粉样蛋白沉积、特别是与IAPP有关的淀粉样蛋白沉积的方法，其中是给所述个体施用有效量的IAPP抑制化合物或其可药用酯、酸或盐，以抑制所述与IAPP有关的淀粉样蛋白沉积。这样的化合物包括下述通式化合物 其中A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地为烷基、O、S、或-NH；m和n(对于每个独立的A基团)独立地为0或1；l、p和q独立地为0、1或2；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、和R14独立地为氢、烷基、脂环基、杂环基或芳基，并且相邻的R基团(例如R7和R8)可形成未取代或取代的环或杂环。在一个实施方案中，R13可以是阴离子。优选的治疗化合物包括1，2，3，4-四氢异喹啉和在附图1-9中描述的化合物。在另一实施方案中，本专利技术涉及在患有与IAPP有关的淀粉样蛋白沉积的个体中减轻淀粉样蛋白沉积的方法，该方法包括给所述个体施用有效量的IAPP抑制化合物或其可药用酯、酸或盐，以减轻与IAPP有关的淀粉样蛋白沉积。本专利技术治疗化合物是通过能有效地抑制与IAPP有关的淀粉样蛋白沉积的途径给个体施用的。合适的给药途径包括口服、透皮、皮下、舌下、颊、静脉内和腹膜内注射。治疗化合物可以与可药用载体一起给药。本专利技术还提供了用于治疗淀粉样变性的药物组合物。所述药物组合物包含能有效地抑制与IAPP有关的淀粉样蛋白沉积的量的本专利技术治疗化合物与可药用载体。附图概述附图1-14描述的是在说明书中描述的化合物的示例性化学结构。专利技术详述通过下述定义来更充分地阐述本专利技术。“淀粉样蛋白”包括与IAPP有关的淀粉样蛋白，其包括但不限于基本上由IAPP亚单位构建的β-折叠淀粉样蛋白。“抑制”淀粉样蛋白沉积包括阻止或停止与IAPP有关的淀粉样蛋白形成例如原纤维形成，抑制或减缓已患有淀粉样变性的个体中的与IAPP有关的淀粉样蛋白进一步沉积，和减轻或逆转患有进行性淀粉样变性的个体中的与IAPP有关的淀粉样蛋白沉积。对淀粉样蛋白沉积的抑制是相对于未治疗个体、或者相对于治疗前的治疗个体确定的，例如通过在临床上测定糖尿病患者胰腺功能的改善来确定的。本专利技术治疗化合物的适用的可药用酯、酸或盐在本专利技术范围内，例如碱金属盐、碱土金属盐、较高化合价阳离子盐(例如铝盐)、多阳离子反荷离子盐或铵盐。当化合物是阴离子化合物时，优选的可药用盐是钠盐。也包括其它盐，例如在其可药用范围内的盐酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐。本专利技术治疗化合物可以在可药用载体中施用。本文所用的“可药用载体”包括与化合物的活性相容并且对于个体来说是生理可接受的任何以及所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。可药用载体的实例是缓冲标准盐水(0.15 M NaCl)。对于任何常规介质或辅剂，除了其必须与治疗化合物相容以外，还要考虑其在适于药物施用的组合物中的应用。还可以向本专利技术组合物中掺入补充活性化合物。本文所用的“阴离子基团”是指在生理pH带负电荷的基团。优选的阴离子基团包括羧酸根、硫酸根、磺酸根、亚磺酸根、氨基磺酸根、四唑基、磷酸根、膦酸根、亚膦酸根、和硫代膦酸根或其官能等同物。阴离子基团的“官能等同物”包括生物电子等排物，例如羧酸根的生物电子等排物。生物电子等排物包括标准的生物电子等排物和非标准的生物电子等排物。标准和非标准的生物电子等排物是本领域已知的(参见例如Silverman，R.B.The Organic Chemistry o本文档来自技高网...

【技术保护点】
在个体中抑制与ＩＡＰＰ有关的淀粉样蛋白沉积物的方法，包括给所述个体施用有效量的ＩＡＰＰ抑制化合物或其可药用酯、酸或盐，以抑制所述与ＩＡＰＰ有关的淀粉样蛋白沉积物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WA沙雷克，DF韦弗，X孔，A古普塔，D米格内奥尔特，
申请(专利权)人：贝卢斯健康国际有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]