一种具有抗肿瘤活性的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，特别是涉及一种具有抗肿瘤活性的药物组合物。具有抗肿瘤活性的药物组合物，它是由化合物５，６－二甲基呫吨酮－４－乙酸（ＤＭＸＡＡ）或其药学上可接受的盐或酯和选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、ＬＨ－ＲＨ受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药或生长抑素类似物的药物中的任意一种组成。这样的协同组合，使组合后的药物具有更好的抗肿瘤活性。更具体地说，本发明专利技术提供了这种组合在肿瘤治疗中的应用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物组合物，特别是涉及一种化合物5,6-二甲咕吨酮-4-乙 酸(DMXAA)或其药学上可接受的盐或酯和选自糖肽类抗生素、放线菌素类、 丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、 LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药或生长抑素类似物的药物中的任意一种的 协同组合，它们具有更强的抗肿瘤活性。
技术介绍
肿瘤的生长依赖肿瘤内部血管网络的形成，在癌细胞和相关巨噬细胞释放 的血管内皮细胞生长因子促进下，大量新生血管形成，癌细胞持续增生，氧气 和葡萄糖大量消耗，酸性代谢产物堆积，刺激新生血管形成，新血管又促进癌 细胞群体的迅速膨胀，循环往复，肿瘤不断扩大。因此，阻止血管的形成和功 能将是肿瘤治疗的重要途径。血管生成抑制剂是一类能够破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤生长和 转移的药物，是目前抗肿瘤靶向治疗研究的一个新靶点，它为肿瘤的治疗开辟 了一条新的途径。以肿瘤血管作为靶向的成败关键在于找出肿瘤血管与正常组 织内部血管之间的差异。现有资料表明，与正常组织血管相比，肿瘤血管内皮 细胞增生迅速，新生血管多；对低氧环境和酸性代谢产物更加敏感。由于与癌 细胞相互靠近，癌细胞又可能改变其血管内皮细胞的特性，从而制备以肿瘤血 管为特异攻击目标的化学和生物制剂成为可能。DMXAA作为一种新型的肿瘤血管生成抑制剂，能够诱导肿瘤细胞及宿主细胞内部激活的巨噬细胞释放肿瘤坏死因子(TNF-cO、干扰素等免疫因子的产 生。当TNF-a以及干扰素等免疫因子的含量达到一定水平后.既能够直接杀死 癌细胞，抑制人表皮微血管内皮细胞和人毛细血管内皮细胞的增殖、迁移，还 能够引起血管内皮细胞损伤，产生出血性和凝固性坏死，使肿瘤组织中心性坏 死，从而达到肿瘤治疗的目的。5，6-二甲基咕吨酮-4-乙酸(DMXAA)由下式表示目前已完成DMXAA化合物的I期临床试验。临床试验表明它在人体可耐 受剂量下不可逆地抑制肿瘤血流效果显著。作为第一批抗血管药物之一，其抗 血管活性产生长时间的抑制肿瘤血流作用，导致广泛的出血性坏死区域。但是， 有研究表明由充分灌注的外周中的存活细胞快速再生出肿瘤，显然DMXAA不 太可能具有作为单一试剂或药物的临床用途。因此，寻求DMXAA与其它抗肿 瘤药物的组合应用更为重要。
技术实现思路
本专利技术就是为了解决上述技术问题，而提供一种具有抗肿瘤活性的药物组 合物，目的是增强DMXAA抗肿瘤活性。 为了达到上述目的本专利技术是这样实现的。本专利技术一方面提供了一种具有抗肿瘤活性的药物组合物的组合方法，所述 方法包括给需要这种治疗的哺乳动物，包括人同时或顺序的施用有效量的DMXAA或其药学上可接受的盐或酯和有效量的选自糖肽类抗生素、放线菌素 类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制 剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药、生长抑素类似物的药物中的任意一 种药物。另一方面，本专利技术提供了一种DMXAA或其药学上可接受的盐或酯用于制 备与选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属 生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药、 生长抑素类似物的药物同时或顺序给药以治疗癌症的药物的应用。另一方面，本专利技术提供了一种选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素 类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、'芳香化酶抑制剂、LH-RH受 体拮抗剂、动物类抗肿瘤药、生长抑素类似物的药物用于制备与DMXAA或其 药学上可接受的盐或酯同时或顺序给药以治疗癌症的药物的应用。另一方面，本专利技术提供了 DMXAA或其药学上可接受的盐或酯用于制备与 选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物 碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药、生长 抑素类似物的药物的组合。优选的糖肽类抗生素为平阳霉素。优选的放线菌素类为放线菌素D。优选的丝裂霉素类为丝裂霉素C。优选的糖苷抗生素为光辉霉素。优选的秋水仙属生物碱为秋水仙碱。优选的榄香烯类为榄香烯。优选的芳香化酶抑制剂为来曲唑。优选的LH-RH受体拮抗剂为亮丙瑞林。优选的动物类抗肿瘤药为去甲斑蝥素。优选的生长抑素类似物为生长抑素。因此，在本专利技术中，选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷 类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、 动物类抗肿瘤药、生长抑素类似物的药物可以是例如选自平阳霉素、放线菌素D、 丝裂霉素C、光辉霉素、秋水仙碱、榄香烯、来曲唑、亮丙瑞林、去甲斑蝥素、 生长抑素的药物。在本专利技术的实施方案中，选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、 糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮 抗剂、动物类抗肿瘤药、生长抑素类似物的药物可以是例如选自平阳霉素、放 线菌素D、丝裂霉素C、光辉霉素、秋水仙碱、来曲唑、亮丙瑞林、去甲斑蝥素、 生长抑素的药物。本专利技术的优点和效果如下通过大量实验，我们发现，顺序或同时地组合DMXAA或其药学上可接受 的盐或酯和选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋 水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿 瘤药、生长抑素类似物的药物中的任意一种，优选选自平阳霉素、放线菌素D、 丝裂霉素C、光辉霉素、秋水仙碱、榄香烯、来曲唑、亮丙瑞林、去甲斑蝥素或 生长抑素的药物中的任意一种，实现了 DMXAA抗肿瘤活性的增强。下面通过实施例及试验数据进一步对本专利技术进行详细说明。 具体实施例方式DMXAA或其药学上可接受的盐或酯和选自糖肽类抗生素、放线菌素类、 丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、 LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药、生长抑素类似物的药物可以同时或顺序 给药。优选DMXAA或其药学上可接受的盐或酯和选自糖肽类抗生素、放线菌素 类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制 剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药、生长抑素类似物的药物中的任意一 种以增效比率存在。其中增效比率用于表示DMXAA或其药学上可接受的盐或酯和选自糖肽 类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香 烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药、生长抑素类似 物的药物进行组合时，组合的抗肿瘤活性大于单独的DMXAA或单独的选自糖 肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄 香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药、生长抑素类 似物的药物的抗肿瘤活性。因此，如果各组分以增效比率存在，则它们的组合 发生协同作用。可以成功地抑制肿瘤的DMXAA和糖肽类抗生素如平阳霉素的增效比率范 围为100:1 1:20的DMXAA:糖肽类抗生素，适宜的增效比率范围为25:1 1:10， 优选的比例范围为10:1 1:5。可以成功地抑制肿瘤的DMXAA和放线菌素类如放线菌素D的增效比率范 围为1000:1 1:1的DMXAA:放线菌素类，适宜的增效比率范围为1000:1 1:1，优选的比例范围为500:1 1:1。可以成功地抑制肿瘤的DM本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有抗肿瘤活性的药物组合物的制备方法，其特征在于它是由ＤＭＸＡＡ或其药学上可接受的盐或酯和选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、ＬＨ－ＲＨ受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药或生长抑素类似物中的任意一种制备而成。

【技术特征摘要】
1、一种具有抗肿瘤活性的药物组合物的制备方法，其特征在于它是由DMXAA或其药学上可接受的盐或酯和选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药或生长抑素类似物中的任意一种制备而成。2、 根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的药物组合物的制备方法，其特 征在于其中DMXAA或其药学上可接受的盐或酯和选自糖肽类抗生素、放线菌 素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑 制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药或生长抑素类似物中的任意一种是 以增效比率构成。3、 根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的药物组合物的制备方法，其特 征在于所述的DMXAA或其药学上可接受的盐或酯和选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化ii抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药或生长抑素类似物中的任意一种 的药物是同时给药或顺序给药。4、 根据权利要求1 3中的任一项所述的具有抗肿瘤活性的药物组合物的 制备方法，其特征在于选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类 抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、 动物类抗肿瘤药或生长抑素类似物的药物是选自平阳霉素、放线菌素D、丝裂 霉素C、光辉霉素、秋水仙碱、榄香烯、来曲唑、亮丙瑞林、生长抑素或去甲斑 蝥素。5、 一种DMXAA及其药学上可接受的盐或酯和选自糖肽类抗生素、放线菌 素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药或生长抑素类似物的药物中的任意 一种以治疗癌症的药物的应用。6、 选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、秋水仙 属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗肿瘤药 或生长抑素类似物的药物中的任意一种用于制备与DMXAA或其药学上可接受 的盐或酯以治疗癌症的药物的应用。7、 根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于DMXAA或其药学上可接 受的盐或酯和选自糖肽类抗生素、放线菌素类、丝裂霉素类、糖苷类抗生素、 秋水仙属生物碱、榄香烯类、芳香化酶抑制剂、LH-RH受体拮抗剂、动物类抗 肿瘤...

【专利技术属性】
技术研发人员：王光，郑剑峰，李莉，孟凡英，
申请(专利权)人：沈阳斯佳科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]