用于控制释放药物活性成分的新型脂质体气雾剂制造技术

本发明专利技术涉及一种采用囊泡保护剂的脱水脂质囊泡新制剂。该制剂可控制药物活性物质的释放，并将其递送到呼吸系统中，特别适用于哮喘的治疗。该制剂在吸入后使药物活性物质可在０至７２小时内控制释放，将全身作用改变为局部作用，延长给药的治疗周期，增加药物的有效作用时间和稳定性，并且减小药物的剂量、减少药物对全身的副作用，全面降低药物的毒性。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及脂质囊泡，特别是涉及哮喘及其它病症的治疗。
技术介绍
哮喘是一种呼吸系统慢性疾病，其中气道非连续地收缩，具有有关的 炎症。这引起以下症状诸如咳嗽，喘鸣，和呼吸浅促且胸闷。哮喘症状， 从轻微的乃至危及生命，通常可被支气管扩张药或其药物组合控制。发达 国家特别关注哮喘，原因在于它的流行性快速增加，影响高达四分之一的城市儿童。见 Lilly CM. Diversity of asthma: Evolving concepts of pathophysiology and lessons from genetics(哮喘的多样性病理生理学的进 化概念和来自遗传学的教导)。/力/gyC7//wwo/(变态反应临床免疫杂 志)。2005;115(4增刊):S526-31。动物模型已经证实A2B拮抗药在呼吸炎症、纤维变性和气道重建中 的作用，参见D.Zeng&R.Polosa(2006)欧洲呼吸道疾病.2006; 26-27。哮 喘的原因在于特殊类型的天然杀手细胞。这意味着经常没有用正确种类的 药物活性成分治疗哮喘。例如，天然杀手T细胞似乎对于广泛使用的吸入 器中的皮质类固醇具有耐受性，见Cromie, William J.哈佛大学公报 (Harvard University Gazette),哈佛新闻办公室，2006-03-16， 2006年9月 23日检索。糖皮质激素是最广泛使用的具有预防哮喘的活性药物成分，诸如环索 奈德，倍氯米松，布地奈德，氟尼縮松，氟替卡松，莫米松，曲安西龙等。 长期使用皮质类固醇具有许多副作用，特别是高剂量的类固醇可以引起骨 质疏松症。当前长效的(3-肾上腺素受体激动剂，包括持续释放的口服舒喘 宁、sameterol、福莫特罗(formoterol)和班布特罗(bambuterol)是可用的。然 而，美国食品和药品管理局(FDA)在2005年11月发布健康报告；警告长 效(3-2激动剂的使用可以导致症状的恶化，甚至有时导致死亡。研究报告三种常见的含有药物活性成分沙美特罗(salmeterol)或福莫特罗(formoterol) 的哮喘吸入器在美国每年可以引起五分之四与哮喘相关的死亡，并且应该 从市场取缔，Ramanujan, Krishna (2006-06-09)。 Cornell Chronicle Online(康 奈尔新闻在线)。Cornell News Service(康奈尔新闻服务)。2006年9月23日检索。支气管扩张药被推荐用于短期缓解所有患者的哮喘症状。对于持久性 哮喘疾病，可用较高剂量的糖皮质激素可以用长效P-2激动剂，茶碱，白 细胞三烯调节剂，或肥大细胞稳定剂。喘鸣和气短症状的控制一般用快速 作用的支气管扩张药来实现。药物活性成分包括选择性卩-2肾上腺素能受 体激动剂，诸如沙丁胺醇(舒喘宁)，叔丁喘宁，左旋沙丁胺醇(levalbuterol)， 和比托特罗。在较高的剂量下，某些药物活性成分可能由于其(3-l激动活 性可导致对心脏的副作用，诸如心率加快或血压升高。随着选择性药物的 出现，这些副作用虽然已经变得不太常见，但患者还是必须谨慎避免频繁 地使用这些药物，因为频繁使用这些药物可引起其功效下降，药效灵敏性 下降，使症状恶化，最终可导致难治性哮喘和死亡。早期的、较低选择性 的肾上腺素能受体激动剂，诸如吸入的麻黄碱和肾上腺素片剂也在使用 中。这些药物的心脏副作用发生的比率类似于舒喘宁，HenddesL， Marshik PL， 等。Response to nonprescription epinephrine inhaler during nocturnal asthma(在夜间哮喘期间对于非处方肾上腺素吸入器的响应)Ann Allergy asthma Immunol(变态反应哮喘免疫学年报)；2005年12月；95(6): 530-4， 禾口 Rodrigo GJ， Nannini IJ. Comparison between nebulized adrenaline and卩-2 agonists for the treatment of acute asthma. A meta-analysis of randomized trials(用于治疗急性哮喘的雾化的肾上腺素和(3-2激动剂之间的比较.随机 试验的元分析);Am J Emerg Med.(美国急救医学杂志);2006年3月；24(2): 217-22。它们经由注射的使用已经减少了，原因就在于相关的副作用。现 在它们通常存贮于袖珍形的，可控剂量的吸入器或哮喘储雾器(spacer)或喷 雾器中。以适当的载体靶向传递药物活性成分的尝试经常是不成功的。制备用 于吸入的药物活性成分似乎是快速被吸收的，这使得需要频繁给药，同时 也增加了全身的副作用。它还可以导致呼吸组织的粘膜损伤，所述损伤由经鼻或经口吸入给药必需的氟烃推进剂、溶剂、或其它添加剂的反复使用 所引起。携带药物活性成分的气雾剂微滴在提供最大的治疗益处时，应当 避免多次给药。它应当在呼吸系统中使药物活性成分控制释放，同时所述 药物活性成分应当长期连续释放，用最小剂量的药物活性成分使平滑肌上 的卩-2激动剂维持在有效剂量上。开发用于这种治疗的适当载体制剂，药 物活性成分治疗哮喘时伴随的副作用将会被减少。Bystrom， K.， Nilsson, R在美国RE38407(2001)中描述了通过肺部途 径递送用脂质体包封镇痛药达到局部或全身镇痛的疼痛处理效果。 Waldrep, J. C.， Knight, V.， Black， M. B.在美国5958378(1999)中采用约 130-375 mg/ml的磷脂，用于脂质体气雾剂递送约12-30 mg/ml的药物活性 成分，经由呼吸系统治疗疾病。另外的脂质体治疗实例还包括用于呼吸道 流感(Edwards， D.A.， Stone, H. A.:美国20050220720Al(2005，肿瘤(Jin, T.，Zarif,L.，Mannino,R.:美国2006153217(2000)}，局部呼吸道感染和囊性 纤维变性(Hersch, E. M.， Petersen, E. A.， Proffitt, R.T.， Bracken, K.R.， Chiang, S-M.美国5958449(1999)}等。在Parmar， M.:美国2006 0051406A1(2006) 中描述用Ca^或Zi^+等共螯合物(cochleate)处理含有脂质体的两相聚合物 溶液，以实现药物的有效递送。然而，脂质体囊泡既不易稳定储存，也不 便于大量生产，因为大部分脂质容易分解，并且所述脂质体囊泡是数百纳 米大小的，当分散在缓冲液中时其必须经历布朗运动，这可以导致脂质体 囊泡的聚集和药物活性成分的渗漏。Bystrom， K.， Nilsson， P.，美国6045828(1996)描述了开发用于吸入的脂质和药物活性成分的简单混合的粉末，其能够水化而形成脂质体。在 该意义上，所述粉末是无水的。混有脂质粉末的制备方法采用具有低于 37。C的相转换温度的磷脂。用于药物活性成分的迅速吸收的磷脂粉末公开 在Wee本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过吸入到呼吸系统而用于治疗哮喘的药物脂质组合物，所述组合物包含药用囊泡保护剂（增塑剂和／或稳定剂）、药用脂质组分和药物活性成分的脱水脂质囊泡。

【技术特征摘要】
US 2007-8-17 11/840,5371.一种通过吸入到呼吸系统而用于治疗哮喘的药物脂质组合物，所述组合物包含药用囊泡保护剂(增塑剂和/或稳定剂)、药用脂质组分和药物活性成分的脱水脂质囊泡。2. 权利要求1的组合物，其中所述囊泡保护剂选自制剂学所使用的稳定剂和增塑剂，所述稳定剂和增塑剂包括己二酸及其衍生物或盐，抗坏 血酸及其衍生物或盐，天冬氨酸及其衍生物或盐，乙酰色氨酸及其衍生物 或盐，#-乙酰苯胺及其衍生物或盐，氨基乙基磺酸及其衍生物或盐，丙氨 酸及其衍生物或盐，阿拉伯胶，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，精氨酸及其衍生 物或盐，海藻酸及其衍生物或盐，苯甲酸及其衍生物或盐，异硬脂酸及其 衍生物或盐，肌醇及其衍生物或盐，1,2-乙二胺及其衍生物或盐，异抗坏 血酸及其衍生物或盐，赖氨酸及其衍生物或盐，可可脂，蓖麻蜡，黄原胶， 木糖醇，柠檬酸及其衍生物或盐，甘氨酸及其衍生物或盐，甘油及其衍生 物，葡糖酸及其衍生物或盐，谷氨酸及其衍生物或盐，肌酸酐，二异丙醇 胺及其衍生物，二乙醇胺及其衍生物，环糊精，胱氨酸，半胱氯酸，二丁 基羟基甲苯，酒石酸及其衍生物或盐，脂肪酸蔗糖酯，硬脂酸及其衍生物或盐，明胶，羊毛脂，鲸蜡醇，明胶，水解明胶，虫胶，D-山梨糖醇，失水山梨醇脂肪酸酯，山梨酸及其衍生物或盐，巯基乙酸及其衍生物或盐， 硫氰酸钾，硫代苹果酸钠，麝香草酚，中链脂肪酸甘油三酯，葡聚糖，糊精，维生素E， D-葡萄糖二酸钙，生育酚及其同分异构体，氨丁三醇，烟 酰胺，乳酸及其衍生物或盐，乳糖，脲，棉白糖，组氨酸及其衍生物或盐， 羟丙基纤维素，氢醌，苯丙氨酸，非那西丁，葡萄糖，延胡索酸及其衍生 物或盐，丙二醇，肝素钠，聚维酮，顺丁烯二酸及其衍生物或盐，丙二酸 及其衍生物或盐，甘露糖醇，甲硫氨酸，十二烷基硫酸钠，苹果酸及其衍 生物或盐，氢化油，芝麻油，山梨醇83， 二亚乙基三胺五乙酸及其衍生物 或盐，琥珀酸二辛酯磺酸钠，聚二甲基硅氧烷-硅氧烷二氧化物混合物，失 水山梨醇脂肪酸酯，甘油三乙酸酯，蓖麻油，邻苯二甲酸二乙酯/二丁酯， 丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酸酯，丙二醇(l,2-丙二醇)，脂肪酸丙二醇酯， 聚山梨醇酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇，聚乙二醇，十四烷酸异丙酯，棉籽油-豆油混合物，单硬脂酸甘油酯，亚油酸异丙酯，凡士林，及其混合物。3. 权利要求2的组合物，其中所述囊泡保护剂与所述脂质组分的摩尔 比例是所述囊泡保护剂占0.1%至40%，所述脂质占99.9%至60%的所述脂质。4. 权利要求1的组合物，其中所述药物活性成分包括麻黄碱及其盐 和酯类衍生物，伪麻黄碱及其盐和酯类衍生物，舒喘宁，茶碱，硫酸沙丁 胺醇，沙甲胺醇，叔丁喘宁，奥西那林，非诺特罗，盐酸氯丙那林，甘草酸氯丙那林，妥洛特罗，5-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-3-叔-丁基恶唑，5-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-3-叔-丁基恶唑盐酸盐，克仑特罗盐酸盐，丙卡特罗， 沙美特罗，海索那林，马布特罗，福莫特罗，甲氧那明，曲托喹酚，利米 特罗，比托特罗，普罗托醇，瑞普特罗，吡布特罗，芬司匹利，异丙阿托 品，异丙东莨菪碱，氨茶碱，二羟丙茶碱，胆茶碱，色甘酸钠，酮替芬， 曲普利啶，曲尼司特，氯化铵，碘化钾，乙酰半胱氨酸，溴己新盐酸盐， 羧甲司坦，氨溴索盐酸盐，愈创甘油醚，可待因，可待因磷酸盐，福尔可 定，羟蒂巴酚，喷托维林柠檬酸盐，氯呱斯汀，磷酸苯丙呱林，美沙芬氢 溴酸盐，奥昔拉定，依普拉酮，齐培丙醇，脱氧异丙嗪盐酸盐，福米诺苯， 普罗吗酯，替培啶，苯佐那酯，普诺地嗪，noscactive药物成分，倍氯米松，倍他米松，布地奈德，氯泼尼醇，可的松，可的伐唑，脱氧皮质酮， 地奈德，地塞米松，二氟可龙，氟可龙，氟可的松，氟米松，氟尼缩松， 氟轻松，醋酸氟轻松，氟可托龙，醛甾酮，氟米龙，氟氢缩松，哈西奈 德，氢化可的松，甲泼尼松，甲泼尼龙，帕拉米松，泼尼松龙，泼尼松， 曲安西龙，硫酸奥西那林，异丙肾上腺素，肾上腺素，去甲肾上腺素，氟 米松，甲羟松，氟替卡松，阿托品硝酸甲酯，异丙托溴铵，色甘酸钠，奈 多罗米和它们各自的药用盐或酯，及其混合物。5. 权利要求4的组合物，其中药物活性成分与所述脂质组分的摩尔比 是0.1%至200%。6. 权利要求4的组合物，其中舒喘宁在脱水脂质囊泡组合物的浓度是 0.1至300 mg/ml。7. 权利要求1的组合物，所述组合物可以雾化成颗粒，该颗粒多数空 气动力学直径--重量平均径小于10 pm，重量最大径小于35pm。8. —种治疗哮喘的方法，所述方法通过吸入途径将有效治疗量的成形 脂质组合物给予需要该治疗的患者，并且在呼吸系统中使药物活性成分缓 慢释放或控制释放，所述成形的脂质组合物基本由下列组成所述药物活 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨智钧，黄文华，黄志新，赵中振，
申请(专利权)人：香港浸会大学，
类型：发明
国别省市：HK[中国|香港]