本发明专利技术涉及具有以下结构式Ⅰ的新颖化合物及其可药用盐或互变异构体、使用它们的组合物和使用它们的方法。这些新颖的化合物可用于治疗或预防与以下疾病相关的至少一种症状或病症，所述疾病为精神分裂症和其它精神障碍、痴呆和其它认知障碍、焦虑障碍、心境障碍、睡眠障碍、通常最初在婴儿期、儿童期或青春期确诊的障碍和神经变性疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及11-(哌。秦-l-基)二苯并硫杂氮杂萆的新颖衍生物、 含有所述衍生物的药物组合物、制备所述衍生物的方法和治疗与以下疾病 相关的至少 一种症状或病症的方法，所述疾病为精神分裂症(schizophrenia) 和其它精神障碍(psychotic disorder)(例如精神障碍(psychotic disorder)、精神 病(psychosis))、痴呆(dementia)禾口其它"i人杀口障石寻(cognitive disorder)、 焦虑、障 石寻(anxiety disorder)(例^口^乏4匕'l"生焦虑、症(generalized anxiety disorder))、心境P章 石寻(mood disorder)(例i口才中省卩症(depressive disorder)、 重度才中省卩症(major depressive disorder)、双相性精神障碍(bipolar disorder)(包括I型和II型双相 性精神障碍(bipolar I and 11)、双相性躁狂(bipolar mania)、双相性抑郁(bipolar depression)))、睡眠障碍(sleep disorder),通常最初在婴儿期、儿童期或青春 期确诊的障碍(disorder usually first diagnosed in infancy, childhood, or adolescence)(例如注意力缺陷障碍(attention-deficit disorder)和破坏性行为障 石寻(dismptive behavior disorder))和4申纟至变'l"生疾病(neurodegenerative disorder), 所述治疗方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的本专利技术化合物。
技术介绍
抗精神病药物开发的目标之一是开发这样的药物，所述药物具有增加 的效力和安全性及通常与较早的抗精神病药物相关的副作用较少。在美国 专利4,879,288中描述的喹硫平(quetiapine)已显示可有效用于治疗精神病的 阳性症状(positive symptom)(幻觉(hallucination)、妄想(delusion))和阴性症状 (negative symptom)(情感退缩(emotional withdrawal)、 情感淡漠(apathy))及敌 意(hostility)和攻击(aggression)的减少。J. Goldstein, Quetiapine Fumarate(Seroquel): a new atypical antipsychotic, 35(3)Drugs of Today 193-210(1999)。与较早的药物相比，喹硫平也伴有较少的神经和内分泌副 作用。具体地，副作用诸如EPS、急性张力障碍(acute dystonia),急性运动 障碍(acute dyskinesia)及迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)不是普遍的。"Ir硫平也有助于提高患者对治疗的顺应性、提高患者发挥机能的能力和提高患者的整体生活质量，同时减少复发。P. Weiden et al., Atypical antipsychotic drugs and long-term outcome in schizophrenia, 11 J. Clin. Psychiatry, 53-60, 57(1996)。因为喹石危平具有提高的耐受性，所以在治疗高度敏感于抗精神病 药物不良反应的患者(诸如老年患者)中使用喹硫平是特别有利的。已在C. L. Devane et al. Clin. Pharmacokinet.， 40(7), 509-522(2001)中报道了 "lr硫平的代 谢，提出了针对化合物11-(哌。秦-l-基)二苯并硫杂氮杂萆("PDBTZ," 参见下式)的N-脱烷基化途径。E. Wamwa等人在"Behavioral approach to nondyskinetic dopamine 4吉抗齐'J: identification of Seroquel," 44 J. Med. Chem., 372-389(2001)和美国专利4,879,288中也报道了此化合物。现在知道的是， 11-(哌。秦-l-基)二苯并硫杂氮杂萆是喹硫平在人体中的循环代谢物。将药物及其代谢物化学改性为具有改进物理化学性质的、能够更好转 运经过生物屏障的不稳定衍生物(前药)是改进药物递送的有用措施。参见例 如Alexander et. al" J. Med. Chem.， 1988, 31, 318-322。仲胺的pKa通常为10 至11.2。在pH为7.2的肠中，这些胺中仅百分之一中的十分之一呈不带电 的形式。通常接受的是，含有这些胺的药物的不带电形式才可扩散经过磷 脂双层。因此明显的是，这些药物在胃中不能吸收，并且在肠中吸收得不 好。另外，这些胺通常是良好的亲核试剂，并且在分子具有不稳定基团的 情况下也可能存在化学不稳定性问题。因此，需要制备这些胺的前药以防 止吸收问题和不稳定性问题发生。已报道的是，仲胺的氨基曱酸酯前药是 化学稳定的，并且可容易和定量地通过酯酶来水解以释放母体胺。参见Lin et. al" Biorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1997, 7， 2909-2912。而且出 于这些目的，过去已将含有仲胺的药物转化成前药诸如酰胺、烯胺和曼尼 希碱(Mannich base)。参见例如Kyncl et al" Adv. Biosci., 1979， 20， 369、 Cadwell et al.， J. Pharm. Sci" 1971, 60， 1810、 Bundgaard et al., J. Pharm. Sci., 1980, 69, 44和Firestone et al" J. Med. Chem.， 1984, 27, 1037。11 -(哌嗪-1 -基)二苯并 硫杂氮杂萆(PDBTZ)因为 一 直在寻找与现有形式相比具有例如改进性质的药物活性化合物 和组合物，所以 一直需要现有药物分子及其活性循环代谢物的改进形式。本申请描述的11-(哌嗪-l-基)二苯并硫杂氮杂萆的新颖衍生物涉及这个目的和其它目的。
技术实现思路
本申请提供了具有结构式I的新颖化合物或其可药用盐R'为H、 Cwo烷基、Cwo卤代烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、芳基、环 烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cwo卣代烷基、C2-H)烯基、C2-H)炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环 烷基烷基各自任选被l、 2、 3、 4或5个W取代；R2是H、 Cwo烷基、Cwo卣代烷基、C2-H)烯基、Cwo炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷 基烷基、卤素、-CN、 -N02、画C(O)H、 -C(=0)R4、 -C(=0)NRcRd、 -C(=0)OH、 -C(=0)OR5、 -OC(=0)Rb、 -OC本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］为Ｈ、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂 环烷基烷基，其中所述Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被１、２、３、４或５个Ｒ↑［６］取代； Ｒ↑［２］是Ｈ、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、卤素、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［５］、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［ｂ］、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］、－ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］、－ＮＲ↑［ｃ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［ｂ］、－ＮＲ↑［ｃ］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［ａ］、－ＮＲ↑［ｃ］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｂ］、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ↑［ｂ］、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｂ］或－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］，其中所述Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被１、２、３、４或５个Ｒ↑［６］取代； 或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的两个 碳原子一起形成４－１４元环烯基或４－１４元杂环烯基，所述环烯基和杂环烯基各自任选被１、２、３、４或５个Ｒ↑［６］取代； Ｒ↑［３］为Ｈ、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、芳基、 环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被１、２、３、４或５个Ｒ↑［６］取代； Ｒ↑［４］为Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基、Ｃ↓［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：彼得伯恩斯坦，詹姆斯B坎贝尔，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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