N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺及其用途制造技术

本发明专利技术涉及对皮肤和身体黏膜，尤其是口腔、咽喉和鼻黏膜具有生理清凉作用的物质和组合物。更尤其，本发明专利技术涉及由上式（Ⅰ）代表的Ｎ－取代－对薄荷烷－３－甲酰胺及其酯，这些物质能够在结合了其的产品中赋予和／或增强生理清凉作用，其比之前已知的Ｎ－取代－对薄荷烷－３－甲酰胺有效得多。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对皮肤和身体黏膜，尤其是口腔、咽喉和鼻黏膜具有 生理清凉作用的物质和组合物。更具体地，本专利技术涉及N-取代-对薄 荷烷-3-甲酰胺和特别地涉及包含这种物质的调料(flavour)和/或香 料(fragrance)组合物，其用于在消费品种赋予或增强生理清凉作用的 用途，和包含这种物质的消费品。
技术介绍
在用于消费品，例如食物、饮料、烟草制品和个人护理产品的调 料和香料中，对于对身体的神经系统，特别是皮肤和口腔黏膜具有生 理清凉活性，即类似于用薄荷醇获得的活性的化合物一直具有很大的 兴趣。为了刺激口腔黏膜或皮肤表面组织内的神经系统的冷受体，可以 将这种化合物加入到可摄入的制剂、烟草制品和/或施用于皮肤的产品 中，从而在口内或皮肤上产生清凉和/或清新感。薄荷醇被广泛用于此目的，并且主要作为薄荷调料的增强剂(参见 "Perfume and Flavour Chemicals", 巻 II， Steffen Arctander 著，1969年出版，No. 1840项)，但是也以痕量的量用于人造黄油、 饴糖、水果复合物和甘草调味剂。薄荷醇对皮肤和口的黏膜的生理清 凉作用是公知的，并且其被广泛用作食物、饮料、牙粉、漱口水等的 调味剂(薄荷醇是薄荷油的主要成分)，并且是多种局部施用的化妆 品、擦剂和洗液的组分。薄荷醇还是公知的吸烟时在口中产生"清 凉"感的烟草添加剂。由于薄荷醇直接作用于人体中负责检测热或冷的神经末梢上，而非是由于蒸发潜热的原因，因此非常确定薄荷醇的"清凉，，作用是生理作用。据信薄荷醇充当神经末梢上的冷受体的直接刺激物，其反过 来还刺激中枢神经系统。虽然已经非常确定薄荷醇是一种生理清凉剂，但是其强烈的薄荷 气味和其相对强的挥发性削弱了其在一些组合物中的使用。与薄荷醇类似并具有生理清凉活性的少数其它化合物也以痕量的 量用在调味剂中以提供透发性和新鲜度，所述化合物例如为薄荷酮(Perfume and Flavour Chemicals, 1843项)、乙酸薄荷酉旨和丙酸薄 荷酉旨(Perfume and Flavour Chemicals, 1845和1852项)，和 3， 3， 5-三甲基环己醇(Perfume and Flavour Chemicals, 2998项)。 曰本专利No. 39-19627报道了 3-幾基曱基对薄荷烷(薄荷基曱醇)具有 与1-薄荷醇非常类似的气味，并且建议将其用在糖果、口香糖和烟草 中作为调味剂。瑞士专利No. 484， 032中提出将某些薄荷醇糖酯用作烟 草的添加剂。法国专利No. 1， 572， 332中报道N， N-二甲基2-乙基丁酰 胺具有薄荷气味和清新作用，并且提及了 N，N-二乙基2，2-二曱基丙酰 胺的薄荷气味。Berichte 39, 1223， (1906)中报道了 N，N-二乙基2-乙基丁酰胺的类似的作用。Parfums-Cosmetiques—Savons, 1956年5 月，17页中还报道了 2，4，6-三甲基庚-4-醇和2，4，6-三甲基庚-2-烯-4-醇的薄荷气味。Koryo， 95， (1970)， 39 - 43页中还研究和报 导了薄荷醇和其它薛烯醇及其衍生物的清凉作用。还报道了 2, 3-对薄 荷烷二醇具有鲜明的清凉味道(Beilstein， Handbuch der 0rganischen Chemie，第4版(1923),第6巻，744页)。US4， 136， 163 (Wilkinson Sword)中公开了 N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺，其具有刺激人体神经系统的冷受体从而产生寒冷感觉的性 质。这些化合物具有极少或者不具有气味，挥发性相对较低并且基本 上无毒。根据US4，136，163,这些N-取代甲酰胺在皮肤和l^膜，例如 在口中产生的清凉感的强度和寿命因化合物而异。US4，136，163中公 开了 一个烷基苯基取代的对薄荷烷-3-甲酰胺。自从/>开了前述的Wilkinson Sword所作的工作，人们就对找到 和研发最有效的N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺，即具有最强烈的和/或最长效的作用的N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺产生了很大兴趣。最初的 Wilkinson Sword的N-取代-对薄荷烷-3-曱酰胺已经成功地进行了商 业化WS-3 (N-乙基-对薄荷烷-3-曱酰胺)、WS-5 (3-(对薄荷烷-3-甲酰胺基)乙酸乙酯)和WS-14 (N-叔丁基-3-对薄荷烷曱酰胺)。已知 WS-5比WS-3具有显著更强的清凉性。US专利申请No. 20050222256 中已经报道了对于"高纯的(1R, 3R，4S)-WS-5"而言，观察到的清凉 作用约比WS-3强2.5-3.0倍。还可以参见Mark Erman， Progress in Physiological Cooling Agents, Perfumer & Flavorist ， 29 巻，8期,34 - 50页(2004)。其它系列的N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺已经成为最近的专利和专 利申请的主题。例如，日本专利No. 2004059474中公开了基于对薄荷 烷的烷氧基酰胺的新系列清凉化合物。WO2005/049553和窗006/049553都公开了 N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺，其中所述曱酰胺取代基是一个取代的芳香环，所述芳香环与 所述甲酰胺结构部分直接连接，即通过共价键或通过未取代的亚甲基 基团进行连接。Lef fi ngwe 11等人提供了调料和香料领域中已知的清凉化合物的 综述(http: 〃leffingwe11. com; "Cooler than menthol" ， 2006 年4月5日更新)。从以上内容可以清楚了解到，仍旧希望找到新的冷受体刺激物， 尤其是比目前可用的物质更强效的冷受体刺激物。因此，本专利技术试图 提供这样 一种冷受体刺激物。专利技术概述本专利技术者惊讶地发现下式(I)代表的物质及其酯能够向结合了其的 产品赋予和/或增强其中的生理清凉作用7其比之前已知的N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺有效得多，更尤其是，发 现该物质比现有技术的N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺更有效，特别地是 更强烈和/或更长效。因此，已经发现通过结合有效量的一种或多种由所述式(I)代表的 上述冷受体刺激物和/或其可食用酯可以向选自食物、饮料、口腔护理 产品、化妆品、个人护理产品和烟草制品的消费品赋予非常强烈和/或 非常长效的生理清凉作用，所述有效量出人意料地低。如下文中将要 描述的，本专利技术的冷受体刺激物的强度大大高于WS-3(约高出10 倍)，并且大大高于迄今为止被认为构成了最强效的N-取代-对薄荷 烷-3-甲酰胺族冷受体刺激物的WS-5。之前WO2005/020897已经公开了结构与本专利技术的冷受体刺激物类 似的物质，其为Trp-p8激动剂的一个例子，所述激动剂为阳离子通道 蛋白，优先在前列腺中进行表达，并且发现其在一定范围的癌，包括 前列腺癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌中过表达。根据W02005/020897， 用激动剂激活而进行的Trp-p8活性的调节可以作为以特定形式调节 Trp-p8表达细胞的有价值的疗法，其通常抑制其生长和/或诱导其细 本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自下式（Ⅰ）的物质及其酯的冷受体刺激物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，　Ｒ代表氢、羟基、氧代、低级烷基或低级烷氧基；　Ｒ′代表氢或低级烷基；　Ｘ和Ｙ独立地代表氢、羟基、低级烷基和低级烷氧基；和　其中虚线代表 任选的额外的键或任选的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］亚烷基结构部分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S富勒，S通德尔，C温克尔，H雷内斯，
申请(专利权)人：奇华顿荷兰服务有限责任公司，吉万奥丹股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]