抗微生物化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ｉ）ＡＡ－ＡＡ－ＡＡ－Ｘ－Ｙ－Ｚ的化合物，其中，以任何顺序，所述ＡＡ（氨基酸）部分中的２个为阳离子性氨基酸，并且所述ＡＡ中的１个为具有亲脂性Ｒ基团的氨基酸，所述Ｒ基团具有１４个至２７个非氢原子；Ｘ为Ｎ原子，其可以被支链或直链Ｃ１－Ｃ１０烷基或芳基取代，所述基团可以含有高至２个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子；Ｙ表示选自－Ｒａ－Ｒｂ－、－Ｒａ－Ｒｂ－Ｒｂ－和－Ｒｂ－Ｒｂ－Ｒａ－的基团，其中Ｒａ为Ｃ、Ｏ、Ｓ或Ｎ，并且Ｒｂ为Ｃ；每一Ｒａ和Ｒｂ可以被Ｃ１－Ｃ４烷基取代或不被取代；并且Ｚ为包含１至３个环状基团的基团，每一环状基团包含５个或６个非氢原子，２个或更多个环状基团可以是稠合的，并且一个或多个环状基团可以被取代；Ｚ部分包含最多１５个非氢原子；并且其中Ｙ和Ｚ之间的键为Ｙ的Ｒａ或Ｒｂ与Ｚ的环状基团之一的非氢原子之间的共价键。本发明专利技术还涉及包含这些化合物的制剂和它们在治疗方面的用途，尤其是作为抗微生物剂或抗肿瘤剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗微生物化合物本专利技术涉及生物活性分子，尤其涉及显示抗微生物活性的肽。肽和它们的衍生物长期以来一直被认为是治疗方面受关注的分子。大量生物使用 肽作为它们的宿主防御机制的一部分。已经从细菌和哺乳动物这样不同的物种中分离了抗 微生物肽。通常，这些肽具有净正电荷和在与细菌细胞膜的外部磷脂双层相互作用时具有 形成两亲α-螺旋或折叠结构的倾向。在大多数情况下，抗菌作用详细的分子机制是 未知的，尽管认为某些被分类为L类(溶解)肽的肽与细菌细胞膜相互作用，很可能形成离 子通道或孑L。大部分已知的抗细菌肽包含10种或更多种、通常为20种或更多种的氨基酸 ，需要 该数目的氨基酸以便为肽提供足够的、通常为α “螺旋形的长度，以跨细菌细胞膜并形成 孔。这样的机制是通常接受的方式，其中大量这样的肽发挥它们的细胞毒性。现有技术的抗细菌肽的合成是困难的，并通常需要将肽通过细菌或其它生物来合 成，能够将所述细菌或其它生物培养并采集以获得受关注的肽，通常在分离翻译的直接产 物之后需要附加的处理步骤。如果活性肽能够被识别为较短，这会使得能够通过由氨基酸 结构单元或由可得的二肽或三肽的合成来经济地生产。此外，短肽将提供用于生物递送的 优势。对于能够不需注射而给药的抗生素的需求日益增长，所述给药例如穿过鼻腔毛细血 管的吸入和吸收。对新颖抗生素的探求特别地紧急，因为对已知和广泛使用的药物显示抗性的菌株 数目日益增加。医药以及农业、环境保护和食品安全领域的技术人员始终需要新的抗细菌 剂并且必须用若干不同抗细菌剂治疗给定的人群或位点，从而有效地与不期望的细菌作斗争。如在WO 01/66147中所述，最近显示出事实上有可能产生小的抗菌分子，尤其是 肽，其被认为通过膜的失稳(destabilisation)起作用。本专利技术人目前识别了一小组的修饰的肽，其显示令人印象深刻的一些特征，尤其 是抗微生物活性、低毒性和稳定性即耐酶降解的有用组合。因此一方面，本专利技术提供通式(I)的化合物，优选为肽AA-AA-AA-X-Y-Z(I)其中，以任何顺序，所述AA(氨基酸)部分中的2个为阳离子性氨基酸，优选为赖 氨酸或精氨酸，但可以为组氨酸或任何在PH为7. 0时带正电荷的非遗传编码或修饰的氨基 酸，并且所述AA中的1个为具有大的亲脂性R基团的氨基酸，R基团具有14个至27个非 氢原子并优选含有2个或更多个，例如2个或3个，可以为稠合的或连接的环状基团，这些 环状基团通常包含5个或6个非氢原子，优选为6个非氢原子；X为N原子，其可以被诸如甲基、乙基或苯基的支链或直链C1-Cltl烷基或芳基取代 但优选不被取代，并且该基团可以含有高至2个选自N、0和S的杂原子；Y 表示选自-Ra-Rb-、-Ra-Rb-Rb-和-Rb-Rb-Ra-的基团，其中Ra为C、0、S或N，优选为C，并且Rb为C ；每一 Ra和Rb可以被C1-C4烷基取代或不被取代，优选地，Y为-Ra_Rb_(其中Ra优选为C)并且优选地，该基团不被取代，当Y为-Ra-Rb-R。_或-Rb-Rb-Ra-时，则优选一 个或多个Ra和Rb被取代；并且Z为包含1个至3个环状基团的基团，每一环状基团包含5个或6个非氢原子(优 选为C原子)，2个或更多个环状基团可以是稠合的；一个或更多个环可以被取代并且这些 取代可以包括极性基团，但通常不包括极性基团，适当的取代基包括优选溴或氟的卤素和 C1-C4烷基；Z部分包含最多15个非氢原子，优选为5个至12个，最优选其为苯基；Y和Z之间的键为Y的Ra或Rb与Z的环状基团之一的非氢原子之间的共价键。 能够提供阳离子性氨基酸的适当非遗传编码氨基酸和修饰的氨基酸包括赖氨酸、 精氨酸和组氨酸的类似物，例如高赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基庚二酸、二氨基丙酸 和高精氨酸以及三甲基赖氨酸和三甲基鸟氨酸、4-氨基哌啶-4-羧酸、4-氨基-1-脒基 (carbamimidoyl)哌啶-4-羧酸和4-胍基苯基丙氨酸。大的亲脂性R基团可以包含杂原子，例如0、N或S，但通常不超过一个杂原子，优 选其为氮。优选地，该R基团含有不超过2个极性基团，更优选不含极性基团或含一个极性 基团，最优选不含极性基团。在优选实施方案中，本专利技术优选为肽的化合物为通式(II)AA1-AA2-AA1-X-Y-Z (II)其中AA1为阳离子性氨基酸，优选为赖氨酸或精氨酸，但可以为组氨酸或在pH为7. 0时 带正电荷的任何非遗传编码的或修饰的氨基酸；AA2为具有大的亲脂性R基团的氨基酸，所述R基团含有14个至27个非氢原子并 优选含有2个或更多个例如2个或3个环状基团，所述环状基团可以是稠合的或连接的，这 些环状基团通常包含5个或6个非氢原子，优选为6个非氢原子；并且X、Y和Z定义如上。本专利技术的其它化合物包括通式(III)和(IV)的化合物AA2-AA1-AA1-X-Y-Z (III)AA1-AA1-AA2-X-Y-Z(IV)其中AApAA2、X、Y和Z定义如上。然而，优选通式(II)的分子。以上化合物中的某些化合物是优选的。特别地，具有在本文中为了方便而被称为 AA2的带有大的亲脂性R基团的氨基酸的化合物是三丁基色氨酸(Tbt)或诸如Bip(4-(2-萘 基))、Bip (4- (1-萘基))、Bip (4-正丁基)、Bip (4-苯基)或Bip (4-叔丁基)的联苯丙氨 酸衍生物；最优选Bip (4-(2-萘基))和Tbt。另一组优选的化合物为其中Y为如上定义 的-Ra-Rb-的那些，优选其中Ra和Rb不被取代，最优选其中Ra和Rb都为碳原子。另一组优选的化合物为其中-X-Y-Z —起为基团-NHCH2CH2Ph的那些。化合物包括所有对映异构体形式，D和L氨基酸以及对映异构体由氨基酸R基团 和Y或Z部分中的手性中心产生。最优选的化合物如下权利要求通式(I)的化合物AA AA AA X Y Z (I)其中，以任何顺序，所述AA(氨基酸)部分中的2个为阳离子性氨基酸，并且所述AA中的1个为具有亲脂性R基团的氨基酸，所述R基团含有14个至27个非氢原子；X为N原子，其可以被支链或直链C1 C10烷基或芳基取代，所述基团可以含有高至2个选自N、O和S的杂原子；Y表示选自 Ra Rb 、 Ra Rb Rb 和 Rb Rb Ra 的基团，其中Ra为C、O、S或N，并且Rb为C；每一Ra和Rb可以被C1 C4烷基取代或不被取代；并且Z为包含1至3个环状基团的基团，每一环状基团包含5个或6个非氢原子，2个或更多个所述环状基团可以是稠合的，并且一个或更多个所述环状基团可以被取代；所述Z部分包含最多15个非氢原子，并且其中Y和Z之间的键为Y的Ra或Rb与Z的所述环状基团之一的非氢原子之间的共价键。2.如权利要求1所述的通式(I)的化合物，所述化合物为肽。3.如权利要求1或权利要求2所述的通式(I)的化合物，其中所述阳离子性氨基酸为 赖氨酸和/或精氨酸。4.如前述权利要求中任一权利要求所述的通式(I)的化合物，其中所述亲脂性R基团 包含2个或更多个可以为稠合的或连接的环状基团。5.如前述权利要求中任一权利要求所述的通式(I)的化合物，其中X未被取代。6.如前述权利要求中任一权利要求所述的通式(I)的化合物，其中Ra为C。7.如前述权本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物：　　ＡＡ－ＡＡ－ＡＡ－Ｘ－Ｙ－Ｚ　（Ⅰ）　　其中，以任何顺序，所述ＡＡ（氨基酸）部分中的２个为阳离子性氨基酸，并且所述ＡＡ中的１个为具有亲脂性Ｒ基团的氨基酸，所述Ｒ基团含有１４个至２７个非氢原子；　　Ｘ为Ｎ原子，其可以被支链或直链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基或芳基取代，所述基团可以含有高至２个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子；　　Ｙ表示选自－Ｒ↓［ａ］－Ｒ↓［ｂ］－、－Ｒ↓［ａ］－Ｒ↓［ｂ］－Ｒ↓［ｂ］－和－Ｒ↓［ｂ］－Ｒ↓［ｂ］－Ｒ↓［ａ］－的基团，其中　　Ｒ↓［ａ］为Ｃ、Ｏ、Ｓ或Ｎ，并且　　Ｒ↓［ｂ］为Ｃ；每一Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］可以被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代或不被取代；并且　　Ｚ为包含１至３个环状基团的基团，每一环状基团包含５个或６个非氢原子，２个或更多个所述环状基团可以是稠合的，并且一个或更多个所述环状基团可以被取代；所述Ｚ部分包含最多１５个非氢原子，并且其中　　Ｙ和Ｚ之间的键为Ｙ的Ｒ↓［ａ］或Ｒ↓［ｂ］与Ｚ的所述环状基团之一的非氢原子之间的共价键。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：文哲斯坦森，邦特艾瑞卡浩格，欧斯汀瑞克德尔，约翰希谷尔德斯万德森，
申请(专利权)人：莱特克斯生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]