含游离脂肪酸的抗微生物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含用膜脂或其水解衍生物乳化的游离脂肪酸的抗微生物组合物及包含所述组合物的药物制剂。该组合物可用于治疗或预防微生物感染。它们还可以调节凝血速度，这使它们适合掺入导管封管溶液和用于伤口护理。

【技术实现步骤摘要】
本申请是PCT申请号为PCT/EP2010/067710，专利技术名称为“含游离脂肪酸的抗微生物组合物”的PCT申请进入中国国家阶段后申请号为201080054895.7的中国国家阶段申请的分案申请。本专利技术涉及含游离脂肪酸的抗微生物组合物，以及涉及含所述组合物的药物制剂。游离脂肪酸基本上不溶于水。它们的不溶性及与许多常规赋形剂不相容的事实迄今已严重地制约了其药物用途。虽然游离脂肪酸的盐可溶于水，但已知它们的抗微生物效果大幅度降低。已经采用了若干方法来“増溶”游离脂肪酸，包括使用醇和表面活性剂以及通过再酯化进行衍生化以形成单甘油脂和/或乙氧基化及丙氧基化程序。多年以来游离脂肪酸的抗微生物特性是已知的(Kabara J.等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy,July 1972；2(1):pp 23-28)。Bergson等人(Antimicrobial Agents and Chemotherapy,November2001,pp 3209-3212)报导了癸酸和月桂酸能有效地杀灭酵母白色念珠菌。Sun等人(Chemico-Biological Interactions 140(2002),pp185-198)确认了辛酸、癸酸和月桂酸的优异的杀微生物特性，结果认为月桂酸针对革兰氏阳性菌是最有效力的，而辛酸针对革兰氏阴性生物体是最佳的。Halldor等人报导了游离脂肪酸的抗病毒特性(Antimicrobial Agents and Chemotherapy；Jan 1987,pp 27-31)。WO 03/018049公开了乳清载脂蛋白与乳脂中的游离脂肪酸组合的抗微生物活性。说明乳精的粘附抑制特性仅只可归因于水溶性蛋白质部分，并且脂质组分对此效果没有贡献。WO 2009/072097公开了游离脂肪酸的组合物的特性，如影响抗微生物效力的熔点降低及螯合。还公开了用于在乳清蛋白分离物中合并游离脂肪酸的共混物的乳化方法。Sprong等人(Antimicrobial Agents and Chemotherapy,Vol 45,No 4,2001,pp 1298-1301)报导了鞘氨醇和鞘磷脂的杀微生物效果及来自溶血磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰胆碱的一些轻微效果，但没有观察到来自任何未改性磷脂的效果。值得注意的是，这些结果报导的是在37℃下暴露时间超过2小时的结果，这与本专利技术是不同的，在本专利技术中所示的是膜脂和游离脂肪酸组合的杀微生物效果，暴露时间不到5分钟。Jones等人：Journal of Pharmacy and Pharmacology,2003,Vol 55,No 1.pp 43-52公开了使用卵磷脂与胆固醇的组合作为表面涂层以抑制医疗器械上的生物膜形成。本专利技术的目的是提供含有游离脂肪酸的改进的抗微生物组合物。本专利技术提供抗微生物组合物，其包含：(a)一种或多种具有4至22个、优选6至18或6至12个碳原子的饱和或不饱和游离脂肪酸或其药学上可接受的盐或酯；和(b)一种或多种膜脂或其水解衍生物，作为所述游离脂肪酸或其盐或酯的乳化剂。所述游离脂肪酸可选自：丁酸(C4:0)、戊酸(C5:0)、己酸(C6:0)、庚酸(C7:0)、辛酸(C8:0)、壬酸(C9:0)、癸酸(C10:0)、十一酸(C11:0)、十一烯酸(C11:0)、月桂酸(C12:0)、肉豆蔻酸(C14:0)、棕榈酸(C16:0)、棕榈油酸(C16:1)、珠光脂酸(C17:0)、硬脂酸(C18:0)、油酸(C18:1)、亚油酸(C18:2)、亚麻酸酸(C18:3)、花生四烯酸(C20:4)和芥子酸(C22:1)。优选游离脂肪酸选自：戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十一烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸及其混合物，及其药学上可接受的盐和酯。特别优选的是己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸和月桂酸，特别是辛酸。在使用包括较高熔点实体(如月桂酸)的组合脂肪酸的情况下，优选在其中包括较低熔点实体(如辛酸或油酸)以将组合的熔点降低到低于正常的生理温度。膜脂是动植物领域的所有细胞膜中普遍存在的组分。它们典型地由连接于高极性头基的一个或(在大多数情况下)两个长链烃分子组成，所述高极性头基是醚的衍生物、甘油-3-磷酸酯、长链氨基醇(鞘氨醇)、糖或类固醇(胆固醇)的衍生物。每种膜脂的性质主要取决于极性头基的变化。就它们的酸和碱的行为而言，几乎全都是两性的，并且更重要地，全都是两亲性的，在极性头基具有水溶性亲水端，在烃尾具有脂溶性亲脂端。膜脂的理化性质是众所周知的，有关它们的存在及生物学特性的合适综述可见于Biochemistry,3rd edition:Mathews,Van Holde&Ahern:ISBN 0-8053-3066-6，表1即整理自该书。四种主要类别的膜脂中，在极性头基中含有磷酸酯的膜脂是最常见的。这一组被称为甘油磷脂、磷酸甘油酯或更经常地被称为磷脂，构成细菌、植物和动物领域中的所有膜脂的主要部分。所有磷脂均基于甘油主链，在sn1和sn2碳上带有两个疏水酰基侧链，并在sn3带有磷酸酯部分。由磷酸酯头中的变化区分六种不同的常见磷脂，最简单的是磷脂酸，而按磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇顺序的复杂性递增，磷脂酰胆碱是动物和细菌中最普遍的。所有六种上面提到的磷脂均可见于卵磷脂中，卵磷脂是以产业规模由多种来源提取的商业化膜脂，这些来源包括但不限于大豆、向日葵、油菜、棕榈油、蛋黄和乳脂。术语“卵磷脂”的使用经常与主要的磷脂组分磷脂酰胆碱同义，磷脂酰胆碱可纯化自粗卵磷脂，当在制药应用中要求严格控制质量时经常是这样的。也有可能对卵磷脂或任何其组分磷脂进行酶改性，例如通过去除烃侧链之一以形成“溶血磷脂”，它们全都同等适用于本专利技术。膜脂的水解衍生物包括溶血磷脂和溶血鞘脂，它们可采用酶法制备，使用可得自Novozyme,Denmark的胰腺磷脂酶。所述方法涉及制备磷脂或鞘脂的水性分散液、以2％W/V添加磷脂酶和在约50℃至约60℃的高温下温育约2小时。水解膜脂的产率可高达70％，并且可基于溶血衍生物亲水性的提高而通过水分配使产物与混合物分离。本文中使用的膜脂可提取自植物或动物来源，包括含油种子、动物脂肪、羊毛、奶和鸡蛋。在本专利技术中使用的膜脂及其衍生物优选为脱脂的。用在本文中的术语“脱脂”旨在表示去除了膜脂通常实际上与之结合的基本上所有的结合外来脂质物，如油、脂肪或甘油三酯物质。就此而言的“基本上所有的”旨在表示脱脂膜脂含有不到10％、优选不到5％、更优选不到3％的结合的外来脂质物。优选膜脂选自磷脂、卵磷脂、甘油磷脂、鞘脂、鞘糖脂、甘油糖脂和胆固醇中的一种或多种。合适的膜脂包括卵磷脂、磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰环己六醇、磷脂酰丝氨酸、神经酰胺、鞘磷脂、糖脂、鞘糖脂、脑苷脂、神经节苷脂、甘油糖脂、单半乳糖甘油二酯、羊毛甾醇或胆固醇或其任意组合。优选的是卵磷脂和选自磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰环己六醇和磷脂酰丝氨酸的其它磷脂及其混合物。卵磷脂是特别优选的。在本专利技术的抗微生物组合物中，己酸、辛酸、壬酸、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗微生物组合物在制备用于局部应用的药物中的用途，所述组合物为乳液形式，所述组合物包含：(a)一种或多种具有4至22个碳原子的饱和或不饱和游离脂肪酸或其药学上可接受的盐；和(b)一种或多种脱脂的膜脂，作为所述游离脂肪酸或其盐的乳化剂。

【技术特征摘要】
2009.11.17 IE 2009/08721.一种抗微生物组合物在制备用于局部应用的药物中的用途，所述组合物为乳液形式，所述组合物包含：(a)一种或多种具有4至22个碳原子的饱和或不饱和游离脂肪酸或其药学上可接受的盐；和(b)一种或多种脱脂的膜脂，作为所述游离脂肪酸或其盐的乳化剂。2.如权利要求1所述的用途，其中所述游离脂肪酸选自戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十一烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸及其混合物，及其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的用途，其中所述游离脂肪酸选自己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸和月桂酸中的一种或多种。4.如权利要求3所述的用途，其中所述游离脂肪酸是辛酸。5.如权利要求1所述的用途，其中所述膜脂选自磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰环己六醇、磷脂酰丝氨酸、卵磷脂、神经酰胺、鞘磷脂、糖脂、羊毛甾醇和胆固醇中的一种或多种。6.如权利要求1所述的用途，其中所述膜脂选自磷脂酰胆碱。7.如权利要求1所述的用途，其中所述膜脂是选自磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰环己六醇、磷脂酰丝氨酸和卵磷脂中的一种或多种的磷脂。8.如权利要求6所述的用途，其中所述膜脂是卵磷脂。9.如权利要求1-3和7中任一项所述的用途，其中所述组合物包含选自己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸和月桂酸中的一种或多种的游离脂肪酸与选自一种或多种磷脂的膜脂的组合。10.如权利要求9所述的用途，其中所述组合物包含辛酸与脱脂卵磷脂的组合。11.如权利要求1-10中任一项所述的用途，其中所述组合物中组分(a)与组分(b)的比例按重量与重量计为0.25:1至10:1、0.5:1至10:1、0.5:1至5.0:1、1.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·A·福兰，
申请(专利权)人：迈克尔·A·福兰，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE