本发明专利技术涉及在治疗由淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和病症中应用的用于治疗和诊断的方法和组合物，其中所述由淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和病症包括淀粉状变性，是一组与淀粉状蛋白相关的疾病和异常，诸如阿尔茨海默病。本发明专利技术提供了新的方法和组合物，包含具有特异性识别并结合至来自β－淀粉状蛋白的特定表位能力的高度特异的和高度有效的抗体。本发明专利技术教导的所述抗体特别地用于治疗由淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和病症，其中所述由淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和病症包括淀粉状变性，是一组与淀粉状蛋白斑形成相关的疾病和病症，包括继发性淀粉状变性和年龄相关性淀粉状变性，包括但不限于神经疾病诸如阿尔茨海默病（ＡＤ）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对淀粉状蛋白P的人源化抗体本专利技术涉及用于淀粉状变性的诊断和治疗的方法和组合物，所述淀粉 状变性是一组与淀粉状蛋白相关的病症和异常，诸如阿尔茨海默病。淀粉状变性不是单一的疾病实体，而是一群多种以蜡状的、淀粉样蛋 白(称之为淀粉状蛋白，它们积累在一个或一个以上的器官或身体系统中) 细胞外组织的沉积为特征的进行性疾病过程。随着淀粉状蛋白沉积物聚集，它们开始干扰器官或身体系统的正常功能。至少存在15种不同类型的淀粉 状变性。主要形式是没有已知前例的原发性淀粉状变性， 一些其它疾病之 后的继发性淀粉状变性，和遗传性淀淀粉状变性。继发性淀粉状变性发生在慢性感染或炎性疾病，诸如结核病、称为家 族性地中海热的细菌感染、骨感染(骨髓炎)、类风湿性关节炎、小肠发炎(肉 芽肿性回肠炎)、霍奇金病和麻风病期间。淀粉状蛋白沉积物包括淀粉状蛋白P(五边形)成分P、与正常血清淀粉 状蛋白P相关的糖蛋白(SAP)和结締组织的复合碳水化合物硫酸盐化的糖 胺聚糖(GAG)。占淀粉状蛋白物质的卯°/。的淀粉状蛋白原纤维(fibril)包 含数种不同类型蛋白中的一种。这些蛋白能够折叠为所谓的"p-折叠"片 状原纤维，这种独特的蛋白构型显示出对刚果红(Congored)的结合部位， 导致了淀粉状蛋白的独特的着色性质。许多老年疾病基于或与淀粉状蛋白样蛋白有关，并且部分地以促进疾为特征。这些疾病包括但不限于神经疾病，诸如阿尔茨海默病(AD)，包括 以认知记忆能力丧失为特征的疾病或病症，例如，诸如轻度认知损害 (MCI)，包括以认知记忆能力丧失为特征的疾病或病症，例如，诸如轻度 认知损害(MCI)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、唐氏综合征(Down，s syndrome)、遗传性脑出血伴淀粉状变性(荷兰型)；关岛帕金森-痴呆综合征。其它基于淀粉状蛋白样蛋白或与其相关的疾病是进行性核上性麻痹、多发性硬化、克-雅二氏病(Creutzfeld Jacob disease)、帕金森氏病、HIV相关 痴呆、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)、包涵体肌炎(IBM)、成年发病型糖尿病、 老年性心脏淀粉状变性、内分泌肺瘤以及其它疾病，包括黄斑变性。尽管这些疾病的发病机理可能是不同的，但它们的特征性沉积物经常 含有许多共同的分子成分。在显著程度上，这些可能归因于促进发炎途径 的局部活化从而导致活化的补体组分、急性期反应物、免疫调节剂及其它 发炎介质的同时沉积(McGeer等，1994)。阿尔茨海默病(AD)是一种神经疾病，主要认为由淀粉状蛋白斑，即在 脑中蛋白质异常沉积的积累所引起的。在感染个体脑中发现的最常见的淀 粉状蛋白的类型主要包含Ap原纤维。科学证据表明在斑块中p-淀粉状蛋 白的产生和累积的增加导致神经细胞死亡，这对AD的发展和进程有贡献。 在关键脑区域的神经细胞的损失又导致神经递质的减少和记忆的减损。主 要造成斑块聚集的蛋白质包括淀粉状蛋白前体蛋白(APP)和两种早老蛋白(早老蛋白i和早老蛋白n)。通过酶p和y分泌酶连续裂解淀粉状蛋白前体蛋白(APP)(它们在大多数细胞中组成型表达和分解代谢)导致39至43个氨 基酸的A卩肽的释it。 APPs的降解可能会增加它们在斑块中聚集的倾向。 由于其C末端的两个极疏水的氨基酸残基，Ap(l-42)片段尤其具有构建聚 集物的高倾向。因此认为A卩(l-42)片段主要参与并造成AD中神经炎斑块 形成的起始，并因此具有高病理学潜力。因此需要能预防淀粉状蛋白斑的 形成并扩散在AD中现存的淀粉状蛋白斑的药剂。AD的症状出现緩慢，第一个症状可能仅仅是轻度健忘。在这一阶段， 个体可能忘记新近的事件、活动、熟悉的人或东西的名称以及不能解决简 单的数学问题。随着疾病进展，症状能更容易地被注意到并且变得足够严 重从而导致患有AD的人们或他们的家人寻求医学帮助。AD的中期症状 包括忘记如何做诸如整理清洁的简单任务，以及说话、理解、阅读或书写 的问题逐渐显现。后期的AD患者可能变得焦虑或具攻击性，可能从家里 走失以及最终需要全面护理。目前，唯一的明确诊断AD的方法是在个体死后的尸体解剖中鉴别脑 组织中的斑块和缠结。因此，当人仍活着的时候，医生只能作出"可能" 或"很可能"患有AD的诊断。应用目前的方法，内科医生利用数种诊断 "很可能"AD的工具可以至多在卯％的时间准确地诊断AD。内科医师 询问人的 一般健康、过去的医疗问题和此人完成日常活动的任何困难的历 史。记忆、问题求解、注意力、计算和语言的行为测试提供认知退化的有 关信息，医疗检验诸如血、尿或脊髓液的检验和脑部扫描可以提供一些其 它信息。AD的管理由基于药物的和不基于药物的治疗组成。以改变疾病潜在 的过程(延緩或逆转进程)为目的的治疗目前大部分是不成功的。恢复神经 细胞的化学信使(神经递质)不足(缺陷)或功能障碍的药物，特别是胆碱酯酶 抑制剂(ChEI)(诸如他克林和卡巴拉汀(rivastigmine))已显示出可改善症 状。ChEI阻碍神经递质的酶降解，因此增加在脑中可用于传递神经信号的 化学信使的量。对于某些在疾病早期和中期阶段的人们，药物他克林(COGNEX⑧， Morris Plains, NJ)、多奈哌齐(ARICEPT , Tokyo, JP)、卡巴拉汀 (EXELON , East Hanover, NJ)或加兰他敏(REMINYL⑧，New Brunswick, NJ)可以在有限的时间内帮助防止某些症状变得更严重。另 一种药物美金刚 (NAMENDA , New York, NY)已被核准治疗中等至严重的AD。也有药物 用于对付AD的精神病学表现。有些药物也可以帮助控制AD的行为症状， 诸如失眠、兴奋、恍惚、焦虑和抑郁。治疗这些症状通常使得患者更舒服 和使对于照顾者来说更容易照顾。不幸的是，尽管显著地治疗进展显示出 这一类药剂可靠地比安慰剂好，但是疾病仍继续发展，并且对精神功能的 平均作用仅为有限的。很多用于AD药物治疗的药物，例如，诸如ChEI， 也具有副作用，包括胃肠功能失调、肝脏毒性和体重减轻。路易体痴呆(LBD)是可在年龄大于65岁的人中存在的神经变性疾病， 其通常引起认知(思维)损害的症状和反常的行为改变。症状可以包括认知 损害、神经征、睡眠紊乱、和自律失调(autonomicfailure)。在大多数病例32中，认知损害是LBD所表现出的特征。患者具有经常发生的进行性加重的 神经错乱发作。认知能力的波动往往与注意力和机敏性的移动程度相关。 认知损害和思维的波动可在若干分钟、若干小时、或若干天期间变动。路 易体是自磷酸化的和非磷酸化的神经丝蛋白形成的；它们含有突触蛋白a-突触核蛋白和遍在蛋白，其参与去除损伤的或异常的蛋白。除了路易体之 外，也可还存在路易神经突(Lewy neurites)，其中所述路易神经突是在 神经细胞的细胞突起中的包涵体。在患DLB的患者脑中可形成淀粉状蛋白 斑，但是与患有阿尔茨海默病的患者中所看到的数量相比倾向于较少。在 AD中的另 一微病理学特征-神经原纤维缠结不是DLB的主要特征，但是 DLB除了存在淀粉状蛋白斑外还通常存在神经原纤维缠结。性。在一些ALS患者中，可存在痴呆或失语症(ALS-D)。最本文档来自技高网...
【技术保护点】
嵌合抗体或嵌合抗体片段、或人源化抗体或人源化抗体片段，其特异地结合至β－淀粉状蛋白上的至少一个表位，其中所述表位包含至少两个连续的主要参与抗体结合的氨基酸残基，其中所述的至少两个连续的氨基酸残基是埋在以下核心序列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）中的－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－： Ｘａａ↓［１］－Ｘａａ↓［２］－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｘａａ↓［３］，其中 Ｘａａ↓［１］是选自Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ和Ａｒｇ的氨基酸； Ｘａａ↓［２］是选自Ａｓｎ和Ｇｌｎ的氨基酸；以及 Ｘａａ↓［３］是选自Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、正亮氨酸、Ｍｅｔ、Ｐｅ和Ｉｌｅ的氨基酸。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A普法伊费尔，M皮尔格伦，A穆斯，R沃茨，
申请(专利权)人：AC免疫有限公司，基因技术公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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