【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及新的式(i)化合物或其可检测标记的化合物、立体异构体、外消旋混合物、可药用盐、水合物或溶剂合物，它们可用于α-突触核蛋白聚集物的成像以及确定其量。而且，所述化合物可用于诊断与α-突触核蛋白(α-突触核蛋白、a-突触核蛋白、a突触核蛋白、a-syn、α-syn、asyn、a-syn)聚集物、包括但不限于路易体和/或路易神经突相关的疾病、病症或异常(例如帕金森病)，确定对这类疾病、病症或异常的易感性，预测这类疾病、病症或异常的预后，在患有这类疾病、病症或异常的患者中监测所述疾病的发展，监测这类疾病、病症或异常的进展，以及预测患有这类疾病、病症或异常的患者对其治疗的响应性。本专利技术还涉及制备所述化合物及其前体的方法、包含所述化合物的诊断组合物、使用所述化合物的方法、包含所述化合物的试剂盒以及它们的用途。
技术介绍
0、专利技术背景
1、多种衰老性疾病都是基于淀粉样物质或淀粉样蛋白的细胞外或细胞内沉积或与之相关，所述淀粉样物质或淀粉样蛋白的细胞外或细胞内沉积促进疾病的发病以及进展。最佳表征的形成细胞外聚集物的淀粉样蛋白是β-淀粉样蛋白(abeta或aβ)。
2、主要形成细胞内聚集物的淀粉样蛋白包括但不限于tau、α-突触核蛋白和亨廷顿(huntingtin,htt)。牵涉α-突触核蛋白聚集物的疾病通常列为突触核蛋白病(或α-突触核蛋白病)，这些包括但不限于帕金森病(pd)。主要具有神经元聚集物的突触核蛋白病包括但不限于帕金森病(散发性、具有snca(α-突触核蛋白质的基因编码)突变或s
3、α-突触核蛋白是一种140个氨基酸的天然未折叠蛋白(iwai等人,biochemistry1995,34(32),10139-10145)。α-突触核蛋白的序列可分为三个主要结构域：1)由残基1-60组成的n端区域，该区域包含具有高度保守六聚体(ktkegv)的11-聚体两亲性不完全重复残基。该区域已经参与调节α-突触核蛋白与膜的结合及其内化；2)跨越残基61-95的疏水性非淀粉样β组分(nac)结构域；其对于α-突触核蛋白原纤维化是必需的；和3)跨越残基96-140的c末端区域，其是高度酸性和富含脯氨酸的，没有明显的结构倾向。α-突触核蛋白已被证明经历多种翻译后修饰，包括截短、磷酸化、泛素化、氧化和/或转谷氨酰胺酶共价交联链接(fujiwara等人,nat.cell.biol.2002,4(2)；160-164；hasegawa等人,j.biol.chem.2002,277(50),49071-49076；li等人,proc.natl.acad.sci.u s a 2005,102(6),2162-2167；oueslati等人,prog.brain res.2010,183,115-145；schmid等人,j.biol.chem.2009,284(19),13128-13142)。令人感兴趣的是，这些修饰中的大多数涉及c末端区域内的残基。
4、在tyr-125、-133和-136以及ser-129上的羧基末端区域中已经检测到多个磷酸化位点(negro等人,faseb j.2002,16(2),210-212)。tyr-125残基可以被两种src家族蛋白质酪氨酸激酶c-src和fyn磷酸化(ellis等人,j.biol.chem.2001,276(6),3879-3884；nakamura等人,biochem.biophys.res.commun.2001,280(4),1085-1092)。src家族本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物：
2.根据权利要求1的式(I)化合物：
3.根据权利要求1或2的化合物，具有式(IIa)、(IIb)、(IIb')、(IIc)、(IId)或(IIe)：
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是选自如下的4-至6-元杂环基：
5.根据权利要求4的化合物，其中R1是选自如下的5-元杂环基：
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R2是选自如下的5-元或6-元杂芳基：
7.根据权利要求6的化合物，其中R2是选自如下的5-元或6-元杂芳基：
8.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
9.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物是可检测标记的化合物。
10.根据权利要求9的化合物，其中所述可检测标记的化合物包含选自放射性同位素、优选2H、3H或18F的可检测标签。
11.根据权利要求9或10的化合物，其中R1是和式(I)化合物在至少一个可用的位置是被3H可检测地标记。
12.诊断组合物，包含根据权利要求1-11任
13.根据权利要求9-11任一项的化合物或根据权利要求12的诊断组合物，用于α-突触核蛋白聚集物、包括但不限于路易体和/或路易神经突的成像。
14.根据权利要求9-11任一项的化合物或根据权利要求12的诊断组合物，用于α-突触核蛋白聚集物、包括但不限于路易体和/或路易神经突的正电子发射断层扫描成像。
15.根据权利要求13或14使用的化合物或使用的诊断组合物，其中所述使用是用于体外成像、活体外成像或体内成像，优选所述使用是用于体内成像，更优选所述使用是用于脑成像。
16.根据权利要求9-11任一项的化合物或根据权利要求12的诊断组合物，用于诊断。
17.根据权利要求16使用的化合物或使用的诊断组合物，其中所述诊断是与α-突触核蛋白聚集物、包括但不限于路易体和/或路易神经突相关的疾病、病症或异常或其易感性的诊断，其中所述疾病、病症或异常任选地选自帕金森病(包括散发性、具有α-突触核蛋白质突变的家族性、具有α-突触核蛋白质之外的突变的家族性、单纯性自主神经衰竭和路易体吞咽困难)、SNCA复制载体、路易体痴呆(LBD)、具有路易体的痴呆(DLB)(包括“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(PDD)、弥散性路易体疾病(DLBD)、阿尔茨海默病、散发性阿尔茨海默病、具有APP突变的家族性阿尔茨海默病、具有PS-1、PS-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国型痴呆、阿尔茨海默病的路易体变体、唐氏综合征、多系统性萎缩(MSA)(包括Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性或橄榄体脑桥小脑萎缩)、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、拳击员痴呆、Tau病变(包括皮克病、额颞叶痴呆、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、C1型尼-皮病、与染色体17相关的额颞叶痴呆伴帕金森综合征)、克-雅病、亨廷顿病、运动神经元病、肌萎缩性侧索硬化症(包括散发性、家族性或关岛型ALS-痴呆复合征)、神经轴性营养不良、1型脑铁聚集神经变性(包括Hallervorden-Spatz综合征)、朊病毒病、毛细血管扩张共济失调、梅热综合征、亚急性硬化性全脑炎、格-施-沙病、包涵体肌炎、戈谢病、克拉伯病以及其它溶酶体贮积障碍(包括Kufor-Rakeb综合征和Sanfilippo综合征)以及快速眼动(REM)睡眠行为障碍。
18.根据权利要求17使用的化合物或使用的诊断组合物，其中所述疾病是帕金森病。
19.根据权利要求17使用的化合物或使用的诊断组合物，其中所述疾病是多系统性萎缩。
20.根据权利要求17使用的化合物或使用的诊断组合物，其中所述疾病是具有路易体的痴呆。
21.根据权利要求17使用的化合物或使用的诊断组合物，其中所述疾病是帕金森病痴呆。
22.根据权利要求17使用的化合物或使用的诊断组合物，其中所述疾病是SNCA复制载体。
23.根据权利要求17使用的化合物或使用的诊断组合物，其中所述疾病是阿尔茨海默病。
24.根据权利要求13-23任一项使用的化合物或使用的诊断组合物，其中所述使用是在人中。
25.在个体中诊断与α-突触核蛋白聚集物、包括但不限于路易体和/或路易神经突相关的疾病、病症或异常的方法，该方法包括如下步骤：
26.根据权利要求25的诊断方法，该方法还包括如下步骤：
27.在个体组织中的α-突触核蛋白聚集物、包括但不限于路易体和/或...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)化合物：
2.根据权利要求1的式(i)化合物：
3.根据权利要求1或2的化合物，具有式(iia)、(iib)、(iib')、(iic)、(iid)或(iie)：
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中r1是选自如下的4-至6-元杂环基：
5.根据权利要求4的化合物，其中r1是选自如下的5-元杂环基：
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中r2是选自如下的5-元或6-元杂芳基：
7.根据权利要求6的化合物，其中r2是选自如下的5-元或6-元杂芳基：
8.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
9.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物是可检测标记的化合物。
10.根据权利要求9的化合物，其中所述可检测标记的化合物包含选自放射性同位素、优选2h、3h或18f的可检测标签。
11.根据权利要求9或10的化合物，其中r1是和式(i)化合物在至少一个可用的位置是被3h可检测地标记。
12.诊断组合物，包含根据权利要求1-11任一项的化合物和任选的至少一种可药用赋形剂、载体、稀释剂和/或佐剂。
13.根据权利要求9-11任一项的化合物或根据权利要求12的诊断组合物，用于α-突触核蛋白聚集物、包括但不限于路易体和/或路易神经突的成像。
14.根据权利要求9-11任一项的化合物或根据权利要求12的诊断组合物，用于α-突触核蛋白聚集物、包括但不限于路易体和/或路易神经突的正电子发射断层扫描成像。
15.根据权利要求13或14使用的化合物或使用的诊断组合物，其中所述使用是用于体外成像、活体外成像或体内成像，优选所述使用是用于体内成像，更优选所述使用是用于脑成像。
16.根据权利要求9-11任一项的化合物或根据权利要求12的诊断组合物，用于诊断。
17.根据权利要求16使用的化合物或使用的诊断组合物，其中所述诊断是与α-突触核蛋白聚集物、包括但不限于路易体和/或路易神经突相关的疾病、病症或异常或其易感性的诊断，其中所述疾病、病症或异常任选地选自帕金森病(包括散发性、具有α-突触核蛋白质突变的家族性、具有α-突触核蛋白质之外的突变的家族性、单纯性自主神经衰竭和路易体吞咽困难)、snca复制载体、路易体痴呆(lbd)、具有路易体的痴呆(dlb)(包括“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(pdd)、弥散性路易体疾病(dlbd)、阿尔茨海默病、散发性阿尔茨海默病、具有app突变的家族性阿尔茨海默病、具有ps-1、ps-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国型痴呆、阿尔茨海默病的路易体变体、唐氏综合征、多系统性萎缩(msa)(包括shy-drager综合征、纹状体黑质变性或橄榄体脑桥小脑萎缩)、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、拳击员痴呆、tau病变(包括皮克病、额颞叶痴呆、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、c1型尼-皮病、与染色体17相关的额颞叶痴呆伴帕金森综合征)、克-雅病、亨廷顿病、运动神经元病、肌萎缩性侧索硬化症(包括散发性、家族性或关岛型als-痴呆复合征)、神经轴性营养不良、1型脑铁聚集神经变性(包括hallervorden-spatz综合征)、朊病毒病、毛细血管扩张共济失调、梅热综合征、亚急性硬化性全脑炎、格-施-沙病、包涵体肌炎、戈谢病、克拉伯病以及其它溶酶体贮积障碍(包括kufor-rakeb综合征和sanfilippo综合征)以及快速眼动(rem)睡眠行为障碍。
18.根据权利要求17使用的化合物或使用的诊断组合物，其中所述疾病是帕金森病。
19.根据权利要求17使用的化合物或使用的诊断组合物，其中所述疾病是多系统性萎缩。
20.根据权利要求17使用的化合物或使用的诊断组合物，其中所述疾病是具有路易体的痴呆。
21.根据权利要求17使用的化合物或使用的诊断组合物...
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